Perifer arterie sygdom anno 2020 – udredning og behandling

Lærke Urbak | Dec 2019 | Almen praksis |

Lærke Urbak
reservelæge,
Karkirurgisk Klinik,
Rigshospitalet

Nikolaj Eldrup
overlæge, ph.d.,
Karkirurgisk Klinik,
Rigshospitalet

Perifer arteriel sygdom manifesterer sig i mange stadier. Til at begynde med kommer der typisk funktionsudløste smerter ved gang (claudicatio intermittens). Der kan senere komme kritisk iskæmi med symptomer i form af hvilesmerter (med behov for at have benet eller benene hængende udover sengekanten om natten) samt iskæmiske sår. I sidste stadie forekommer regulær gangræn. 

Færre end 5% af patienterne med claudicatio intermittens mister en ekstremitet indenfor fem år med optimal medicinsk behandling,1 hvorimod op til 70% af patienterne med gangræn vil trods revaskularisering og den bedste medicinske behandling miste en ekstremitet i løbet af blot fire år.2 

Tegn på perifer aterosklerose med nedsat ankeltryk i form af ankel-brachial index (ABI) under 0,9 eller over 1,4 er nu også en accepteret sygdomsmarkør, idet det er tæt associeret til øget risiko for kardiovaskulær sygdom og død.3 

Perifer arteriel sygdom er den aterosklerotiske tilstand, som manifesterer sig senest i livet, og når den først forekommer, er der ofte samtidig aterosklerose i hjertet eller hjernen, uafhængigt af patientens alder.4 Så trods det, at patienten henvender sig med gener fra underekstremiteterne, er der altid behov for universel aterosklerotisk forebyggende behandling. Den medicinske anti-aterosklerotiske behandling initieres primært for at stoppe udviklingen og for at stabilisere aterosklerotisk plaque (ved hjælp af kolesterolsænkende og antihypertensiv behandling) samt for at forebygge trombose (antitrombotika). 

Lavt stofskifte og diabetes kan, med de dysregulerede metabolismer, være med til at øge den generelle inflammation i kroppen, hvilket kan medføre endotel dysfunktion og plaque-udvikling, hvorfor det er vigtigt at screene for disse tilstande og behandle dem, hvis de forekommer. 

Nedsat ankeltryk – uden symptomer
Nedsat ankeltryk (det vil sige ankel brachial index (ABI) <0,9) er i flere populationsstudier vist at være tæt associeret til øget risiko for kardiovaskulære katastrofer og død med hazard ratio op til 4 i forhold til normalt ankeltryk.5 

Der foreligger to randomiserede undersøgelser på effekten af forebyggende acetylsalicylsyre til asymptomatiske patienter med ABI <0,9 med og uden diabetes.6,7 Begge studier kunne ikke påvise nogen effekt heraf, hvorfor nedsat ankeltryk uden andre risikofaktorer eller symptomer ikke bør føre til acetylsalicylsyre-behandling som primær profylakse på grund af blødningsrisikoen. 

Kolesterolsænkende behandling med statiner er derimod en behandling, som har meget få og oftest forbigående bivirkninger. I henhold til den nyeste European Society of Cardiology (ESC) guideline for dyslipidæmi, klassificeres personer med nedsat ABI som patienter med perifer arteriel sygdom, hvorved de er i kategorien ”Very High Risk”. Dette betyder, at deres LDL-kolesterol bør behandles til <1,4 mmol/l eller til en 50% reduktion af LDL-kolesterol i forhold til før påbegyndelse af antikolesterol-behandlingen. 

Herudover bør patienten opfordres til sund livsstil, rygestop og regelmæssig motion. Nedsat ankeltryk uden symptomer bør ikke henvises til karkirurgisk vurdering, idet der ikke foretages revaskularisering på denne indikation, de målte værdier, som er målt.

Funktionsudløste ben-smerter 

(claudicatio intermittens)

Patienter med funktionsudløste smerter fra læggene, der tyder på perifer arteriel sygdom, bør udredes ved mindste mistanke, så forebyggende behandling og vejledning af livsstil kan påbegyndes snarest muligt. Udredningen består i palpation af puls, som følges op med ankel-blodtryksmåling til beregning af det ankel-brachiale index. 

Ved inkompresible kar (ABI >1,4) bør der foretages en tåtryks-måling for at bekræfte diagnosen. Tåtryks-måling vil hyppigst være relevant for patienter med diabetes eller nefropati. Et nedsat ankeltryk målt hos disse patienter er dog validt og behøver ikke validering med tåtryk. Som for patienter med iskæmisk hjertesygdom er hjørnestenen i behandlingen i dag konservativ medicinsk behandling, kombineret med livsstilsændringer i form af øget træning og sund kost samt rygestop, hvis patienten er ryger. Dette er uafhængigt af, om de aterosklerotiske forsnævringer sidder i bækken-karrene, i lårene eller på underbenene.8-9 

I Danmark er kommunerne forpligtet til at tilbyde superviseret træning, hvilket i mange kommuner er i form af kardiovaskulær træning. Det er en udbredt myte, at kun gangtræning kan hjælpe patienter med gangudløste smerter. Studier har vist, at kardiovaskulær træning er ligeså effektiv som gangtræning,10 og samtidig kunne man forestille sig, at kompliance vil være højere med en selvvalgt træningsform, der rent faktisk kan udføres!

Som for hjertepatienter er forebyggende behandling med antitrombotika indiceret. Hvis ikke der er særlige forhold, er Hjertemagnyl 75 mg daglig førstevalg – alternativt Clopidogrel 75 mg. Sidstnævnte er førstevalg ved tidligere tilfælde af gastrointestinal blødning. Er patienten i antikoagulations-behandling (Marevan, Marcoumar, Apixaban, Dabigatran, Endoxban eller Rivaroxaban) er der IKKE indikation for yderligere behandling med pladehæmmer, idet blødningsrisikoen øges markant.11 

Som for patienterne med nedsat ankeltryk uden symptomer er målet at behandle LDL-kolesterol til under 1,4 mmol/l eller at opnå en 50% reduktion i LDL-kolesterol i forhold til før behandlingen påbegyndes. Da de forskellige typer af statin har ret ens bivirkninger, men til gengæld ret varierende effekt, bør førstevalgs-præparatet være potent. 

Dansk Karkirurgisk Selskab opfordrer til, at patienterne påbegynder behandling med Atorvastatin 80 mg – alternativt Rosuvastatin 20 mg, således at så mange patienter som muligt når behandlingsmålet med den primært initierede behandling. Det er vigtigt, da mange patienter ikke ændres i præparat eller dosis, når først de har påbegyndt behandlingen. 

Ved bivirkninger til statiner anbefales to – fire ugers pause, hvorefter behandlingen genoptages, eventuelt i lavere dosis med optitrering. Giver dette fortsat anledning til bivirkninger skiftes til et andet præparat og gerne et, hvor behandlingsmål kan nås alternativt suppleret med for eksempel etizimibe. 

I tilfælde med meget højt LDL-kolesterol bør patienterne vurderes på lipidklinik, blandt andet i forhold til indikation for PCSK-9 hæmmer. Blodtryk, diabetes og nedsat stofskifte behandles i henhold til retningslinjer, og der er ingen særlige hensyn at tage hos patienter med perifer arteriel sygdom – heller ikke, når det drejer sig om brug af betablokker. 

Når patienterne er relevant medicinsk behandlet og har forsøgt, gerne superviseret, træning i tre – seks måneder, bør effekten vurderes. Patienter, som fortsat har svært nedsat gangdistance (under 250 m), og hvis livskvalitet er væsentligt påvirket heraf, bør da henvises til karkirurgisk ambulatorium med henblik på vurdering. Behandlingen af patienter med claudiantio intermittens vil ofte være stent-behandling i aorta og/eller iliaca, kirurgisk oprensning med trombendarterektomi i aorta, iliaca og/eller femoral-kar. Perifer bypass samt ballon- og stent-behandling under arterie femoralis-niveau tilbydes meget sjældent på grund af den ofte begrænsede holdbarhed samt den ikke ubetydelige risiko for komplikationer. 

Ved trombosering af rekonstruktionen udvikler patienterne ikke sjældent kritisk iskæmi, hvor deres ekstremitet er amputationstruet, hvilket kun få patienter med claudicatio intermittens vil udvikle uden infraligamentær karkirurgisk rekonstruktion. Kun ca. en ud af tre af de henviste patienter med claudicatio intermittens vil have behov for revaskularisering, resten vil blive behandlet konservativt.

Kritisk iskæmi – hvilesmerter, sår og gangræn
Patienterne med kritisk iskæmi er, i modsætning til de ovenfor nævnte grupper, ofte multimorbidt ”skrøbelige” patienter med fremskreden alder, anden symptomatisk aterosklerotisk sygdom (kardiel eller cerebrovaskulær), kronisk obstruktiv lungesygdom, samtidig diabetes og ikke sjældent nedsat nyrefunktion. Patienternes førlighed er truet og, trods behandling, ender mange i amputation. 

Trods deres komorbiditet bør patienter med kroniske hvilesmerter, sår og/eller gangræn tilbydes udredning for revaskularisering, idet amputation også er forbundet med en markant øget dødelighed indenfor det første år. 

Som symptomerne angiver, er udviklingen over tid for tilstanden meget forskellig. Behovet for hurtig udredning er særdeles påkrævet for patienterne med nyopståede hvilesmerter og sår, mens patienter med langsomt udviklende gangræn kan henvises subakut. Ligeså bør en patient med pludseligt opståede gener eller hurtig progression også henvises akut eller subakut. 

Da patienternes ekstremitet er truet, og der fortsat ikke er nogen livsstilsændringer eller medicinsk behandling, som er vist at kunne helbrede hvilesmerter, sår eller gangræn, vil der altid være tale om intervention på disse patienter om muligt. Ofte er patienterne syge i flere karsegmenter: aorta, bækken, lår og underben. 

Dette fører ofte til, at behandlingen består i genåbning af karrene over det inguinale ligament med endovaskulær behandling, kirurgisk oprensning af femoral-karene og herfra ofte bypass til underbenet. Hvor bypass ikke er muligt på femur og crus forsøges ofte endovaskulær genåbning af karrene med fortsat bedre resultater.

Efter revaskularisering gælder, som for de andre nævnte grupper, at patienten bør vejledes i livsstilsændringer. Særlig vigtigt er det, at de opfordres til at søge genoptræning. Det er påvist, at denne patientgruppe inden operationen har haft betydeligt muskeltab, så genoptræning og genvinding af muskelstyrke – og dermed også det daglige funktionsniveau – er svært. 

Medicinsk bør de tilbydes antitrombotisk behandling og statin-behandling. Den antitrombotiske behandling er særlig vigtig for, at rekonstruktionen ikke tromboserer, og den bør først ophøre, når der er regulære kontraindikationer herfor. Amputation er oftest en konsekvens af en tromboseret rekonstruktion og vil medføre et enormt tab af livskvalitet – også for en ældre svækket borger. Dette gælder også behandlingen med kolesterolsænkende medicin. 

Disse patienter behandles primært med statin for at standse udviklingen af aterosklerose i benene og for at forebygge neointimal hyperplasi (stenose ved anastmoser og i stents), hvorfor denne behandling bør fortsætte, også hos de ældre borgere, og den bør ikke seponeres, som det ofte sker med begrundelsen om, at det ikke virker livsforlængende. Behandlingsmålet for LDL-kolesterol kan diskuteres, men seneste internationale guidelines anbefaler LDL <1,4 mmol/l. 

Patienter med progression af sygdom og gentagende akutte hændelser
For patienter, som, på trods af optimering af livsstil, og at de er kommet i relevant behandling med Hjertemagnyl/Clopidogrel, LDL-kolesterol behandlet til under 1,4 mmol/l og blodtryk til 140/90, oplever nye hændelser, er der i dag studier, som åbner nye muligheder. De absolutte størrelser af effekt for hver af tiltagene er, dog kun ca. et par procent (relativ risiko-reduktion mellem 20-30%). 

COMPASS-studiet undersøgte, om magnyl 100 mg i kombination med Rivaroxaban 2,5 mg to gange dagligt beskyttede patienter med aterosklerotisk sygdom. I sub-studiet med patienter med perifer aterosklerose forekom effekten også, og som den eneste antitrombotiske behandling forebygger den, udover kardiovaskulære hændelser, også amputation – dog på bekostning af kun en mindre øgning i risiko for alvorlige blødninger på 3% mod 2% i aspiringruppen.12 

Fourier-studiet13 undersøgte, om tillæg af PCSK-9 hæmmer ovenpå statin-behandling havde nogen effekt på forebyggelse af kardiovaskulære hændelser og, som sekundært endepunkt, kombinationen af revaskularisering af benene og amputation. 

Ved studiets begyndelse var 69% af patienterne i ”high intensitive” statin-behandling, og trods dette viste studiet, at brugen af PCSK-9 inhibitoren Evolocumab ovenpå statin-behandling reducerede forekomsten af kardiovaskulære hændelser med en absolut risiko-reduktion på 3,5% svarende til en relativ risiko-reduktion på 20%. I modsætning til den antitrombotiske behandling var der ingen forskel i bivirkning ved øget sænkning af LDL-kolesterol med Evolocumab i forhold til placebo.

Slutligt kan blodtryksbehandling intensiveres. Flere studier har vist effekt ved sænkning af blodtrykket til 130/80, og i de seneste guidelines anbefales dette også til ældre patienter, hvis det tåles. Hos patienter med ubehandlet kritisk iskæmi bør behandling optitreres langsomt med henblik på, at det centrale blodtryksfald ikke fører til forværring i den perifere iskæmi.14

Opsummering
Perifer arteriel sygdom er tegn på universel aterosklerotisk sygdom i både hjerte, hjerne og ben. Som ved anden aterosklerotisk sygdom er behandlingen primært forebyggende med livsstilsindsats, blodprop-forebyggende medicin, kolesterolsænkende medicin samt relevant behandling af for højt blodtryk, diabetes og nedsat stofskifte. 

Pludseligt opståede symptomer fra benene bør henvises hurtigt (akut eller sub-akut), mens langsomt progredierende symptomer kan henvises elektronisk. 

Patienter med perifer arteriel sygdom bør, som udgangspunkt, ikke amputeres uden forudgående karkirurgisk vurdering.

Interessekonflikter
Nikolaj Eldrup: Har modtaget undervisnings honorar fra Bayer, Amgen, Pzifer og Bristol Meyer Squit.
Lærke Urbak: Ingen

Referencer

1. Norgren L, Hiatt WR, Dormandy JA, Nehler MR, Harris KA, Fowkes FGR. Inter-Society Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease (TASC II). Journal of Vascular Surgery 2007;45:5-67. 2. Reinecke H, Unrath M, Freisinger E, Bunzemeier H, Meyborg M, Luders F, Gebauer K, Roeder N, Berger K, Malyar NM. Peripheral arterial disease and critical limb ischaemia: still poor outcomes and lack of guideline adherence. Eur Heart J 2015;36:932-938. 3. Mach F, Baigent C, Catapano AL, Koskinas KC, Casula M, Badimon L, Chapman MJ, De Backer GG, Delgado V, Ference BA, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk: The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS). European Heart Journal 2019. 4. Dalager S, Falk E, Kristensen IB, Paaske WP. Plaque in superficial femoral arteries indicates generalized atherosclerosis and vulnerability to coronary death: an autopsy study. J Vasc Surg 2008;47:296-302. 5. Fowkes FG, Murray GD, Butcher I, Heald CL, Lee RJ, Chambless LE, Folsom AR, Hirsch AT, Dramaix M, deBacker G, et al. Ankle brachial index combined with Framingham Risk Score to predict cardiovascular events and mortality: a meta-analysis. Jama 2008;300:197-208. 6. Belch J, MacCuish A, Campbell I, Cobbe S, Taylor R, Prescott R, Lee R, Bancroft J, MacEwan S, Shepherd J, et al. The prevention of progression of arterial disease and diabetes (POPADAD) trial: factorial randomised placebo controlled trial of aspirin and antioxidants in patients with diabetes and asymptomatic peripheral arterial disease. BMJ 2008;337:a1840-. 7. Fowkes FGR, Price JF, Stewart MCW, Butcher I, Leng GC, Pell ACH, Sandercock PAG, Fox KAA, Lowe GDO, Murray GD, et al. Aspirin for Prevention of Cardiovascular Events in a General Population Screened for a Low Ankle Brachial Index: A Randomized Controlled Trial. JAMA: The Journal of the American Medical Association 2010;303:841-848. 8. Mazari FAK, Khan JA, Samuel N, Smith G, Carradice D, McCollum PC, Chetter IC. Long-term outcomes of a randomized clinical trial of supervised exercise, percutaneous transluminal angioplasty or combined treatment for patients with intermittent claudication due to femoropopliteal disease. British Journal of Surgery 2017;104:76-83. 9. Murphy TP, Cutlip DE, Regensteiner JG, Mohler Iii ER, Cohen DJ, Reynolds MR, Massaro JM, Lewis BA, Cerezo J, Oldenburg NC, et al. Supervised Exercise, Stent Revascularization, or Medical Therapy for Claudication Due to Aortoiliac Peripheral Artery Disease: The CLEVER Study. Journal of the American College of Cardiology 2015;65:999-1009. 10. Lauret GJ, Fakhry F, Fokkenrood HJ, Hunink MG, Teijink JA, Spronk S. Modes of exercise training for intermittent claudication. Cochrane Database Syst Rev 2014:Cd009638. 11. Aboyans V, Ricco J-B, Bartelink M-LEL, Björck M, Brodmann M, Cohnert T, Collet J-P, Czerny M, De Carlo M, Debus S, et al. 2017 ESC Guidelines on the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases, in collaboration with the European Society for Vascular Surgery (ESVS)Document covering atherosclerotic disease of extracranial carotid and vertebral, mesenteric, renal, upper and lower extremity arteriesEndorsed by: the European Stroke Organization (ESO)The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Society for Vascular Surgery (ESVS). European Heart Journal 2017:ehx095-ehx095. 12. Anand SS, Bosch J, Eikelboom JW, Connolly SJ, Diaz R, Widimsky P, Aboyans V, Alings M, Kakkar AK, Keltai K, et al. Rivaroxaban with or without aspirin in patients with stable peripheral or carotid artery disease: an international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet 2018;391:219-229. 13. Bonaca MP, Nault P, Giugliano RP, Keech AC, Pineda AL, Kanevsky E, Kuder J, Murphy SA, Jukema JW, Lewis BS, et al. Low-Density Lipoprotein Cholesterol Lowering With Evolocumab and Outcomes in Patients With Peripheral Artery Disease: Insights From the FOURIER Trial (Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk). Circulation 2017. 14. Williams B, Mancia G, Spiering W, Agabiti Rosei E, Azizi M, Burnier M, Clement DL, Coca A, de Simone G, Dominiczak A, et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology and the European Society of Hypertension 2018;36:1953-2041.