Prædiktion af respons på biologisk behandling – på vej mod præcisionsmedicin hos IBD-patienter?

Mirabella Zhao | Nov 2019 | Gastroenterologi |

Mirabella Zhao
læge, ph.d.-studerende,
Gastroenheden,
Hvidovre Hospital

Mere end 40.000 mennesker i Danmark lider af kronisk, inflammatorisk tarmsygdom (IBD). IBD er kendetegnet ved en tilbagevendende og med tiden progredierende inflammation i tarmen, der oftest debuterer hos unge mennesker i den fertile alder. På grund af sygdommenes kroniske karakter, uforudsigelige sygdomsforløb, tidlig debutalder og behovet for dyre behandlinger udgør IBD en væsentlig belastning for både patienter og sundhedssystemet.1,2 

Da man endnu ikke kender årsagen til sygdommens opståen, er behandlingen af IBD i dag alene symptomatisk og udgøres af antiinflammatoriske og immunsupprimerende lægemidler for at inducere og vedligeholde ro i sygdommen, eller af kirurgi ved manglende respons af den medicinske behandling. 

Paradigmeskiftet i behandling af IBD
I de seneste to årtier har biologiske lægemidler revolutioneret behandlingen af patienter med IBD. Biologiske lægemidler er fremstillet af biologisk materiale fra levende organismer eller ved hjælp af genteknologiske metoder, og de retter sig mod centrale mediatorer i sygdommens patogenese. I kliniske studier har biologiske lægemidler vist sig at reducere steroidforbruget samt  risikoen for kirurgi og indlæggelser hos IBD-patienter.3,4 

Der er ydermere fremsat hypoteser om sygdoms-modificerende effekter af biologiske lægemidler, hvilket har bevirket entusiasmen til at introducere biologisk behandling tidligere i sygdomsforløbet.5 Sideløbende med den stigende anvendelse af biologiske behandlingsmuligheder vokser de økonomiske udgifter, der er forbundet med IBD.6 Ud fra både et klinisk og socioøkonomisk perspektiv er der således behov for at optimere brugen af biologiske lægemidler i denne patientgruppe.

Ingen effekt hos en ud af tre patienter
I klinisk praksis er biologisk behandling dog ikke uden udfordringer. Behandlerne står over for det problem, at de biologiske lægemidler ikke har effekt hos mellem en trejdedel og en fjerdedel af alle patienter (primært non-respons), samt at yderligere hver tredje patient taber effekten over tid (sekundært non-respons).7,8 Da IBD er en progredierende sygdom, vil utilstrækkelig sygdomskontrol ved manglende eller aftagende effekt af biologisk behandling medføre irreversibel skade på tarmen, som i sidste ende kan nødvendiggøre kirurgi.9 

Det peger på et behov for at individualisere behandlingen med biologiske lægemidler for at maksimere behandlingseffekten og minimere behandlingsassocierede risici. I et dansk forskningsprojekt forsøger man nu at efterkomme dette behov ved at lede efter prædiktorer og biomarkører, som kan forudsige behandlingsrespons på biologiske lægemidler hos den enkelte patient.

Kunsten at spå om fremtiden
– prædiktion af behandlingsrespons
Det Danske IBD Biobank Projekt er et tværregionalt samarbejde mellem gastroenterologiske afdelinger på fire universitetshospitaler i Region Hovedstaden, Region Midtjylland og Region Nordjylland. Projektet er et prospektivt kohortestudie, som følger alle patienter med IBD, der for første gang påbegynder biologisk behandling med kliniske og parakliniske data. I projektet indgår derfor også udtagning af biologiske prøver med jævne mellemrum gennem en periode på et år samt ved ændring i den biologiske behandling.

”Vi kender ikke de præcise årsager til, hvorfor sygdommen opstår, men der er i dag konsensus om, at der er tale om multiple årsager, hvor såvel det immunologiske respons, tarmmikrobiomet og eksterne miljøeksponeringer spiller ind hos en person, som kan være genetisk disponeret i forvejen. Derudover er sygdommens forløb præget af betydelig heterogenitet. Det tyder på, at der er behov for at tilpasse behandlingen til den enkelte patient frem for en universel tilgang,” fortæller Johan Burisch, som er leder af projektet og læge på Gastroenheden på Hvidovre Hospital.

Set i lyset af sygdommens komplekse patofysiologi må man i søgen efter respons-prædikerende biomarkører tage hensyn til interaktionen mellem de forskellige “-omer”, herunder genom, transkriptom, proteom og mikrobiom.10 Derfor indsamler projektet prøver af såvel blod, afføring og tarmvæv. Prøverne skal sidenhen undergå transkriptomisk og proteomisk profilering samt mikrobiom-sekventering. 

Ved hjælp af machine-learning og andre bioinformatiske metoder skal disse analyser bidrage til at identificere et multiomics panel biomarkører, som kan koble specifikke behandlingsvalg til den enkelte patients biologiske profil.

For seks måneder siden bød projektet velkommen til den første patient. I dag deltager 118 patienter fra tre afdelinger i projektet. Ud af dem har knap halvdelen gennemført induktionsbehandlingen med det første biologiske lægemiddel, heraf udgør andelen af primær non-respondere udgør 28%. Yderligere to afdelinger forventes at slutte sig til projektet i 2020.

”Vi sigter på at inkludere i alt 840 patienter i løbet af de næste tre år, og vi arbejder fortsat på at udvide projektet med flere afdelinger. Håbet er at etablere en national forskningsenhed inden for sygdomsenheden IBD, som kan komme fremtidige forskningsaktiviteter til gavn,” fortæller Johan Burisch.

Interessekonflikter: Ingen.

Referencer

1. Burisch J, Jess T, Martinato M, Lakatos PL. The burden of inflammatory bowel disease in Europe. J Crohn’s Colitis 2013;7(4):322-337. 2. Hoivik ML, Moum B, Solberg IC, Henriksen M, Cvancarova M, Bernklev T. Work disability in inflammatory bowel disease patients 10 years after disease onset: results from the IBSEN Study. Gut 2013;62(3):368-375. 3. Peyrin-Biroulet L, Oussalah A, Williet N, Pillot C, Bresler L, Bigard M-A. Impact of azathioprine and tumour necrosis factor antagonists on the need for surgery in newly diagnosed Crohn’s disease. Gut 2011;60(7):930-936. 4. Jeuring SFG, Biemans VBC, van den Heuvel TRA, et al. Corticosteroid Sparing in Inflammatory Bowel Disease is More Often Achieved in the Immunomodulator and Biological Era-Results from the Dutch Population-Based IBDSL Cohort. Am J Gastroenterol 2018;113(3):384-395. 5. Fiorino G, Bonifacio C, Allocca M, et al. Bowel Damage as Assessed by the Lemann Index is Reversible on Anti-TNF Therapy for Crohn’s Disease. J Crohns Colitis 2015;9(8):633-639. 6. van der Valk ME, Mangen M-JJ, Leenders M, et al. Healthcare costs of inflammatory bowel disease have shifted from hospitalisation and surgery towards anti-TNFα therapy: results from the COIN study. Gut 2014;63(1):72-79. 7. Loftus EV, Colombel J-F, Feagan BG, et al. Long-term Efficacy of Vedolizumab for Ulcerative Colitis. J Crohn’s Colitis 2016;11(4):jjw177. 8. Hanauer SB, Feagan BG, Lichtenstein GR, et al. Maintenance infliximab for Crohn’s disease: the ACCENT I randomised trial. Lancet 2002;359(9317):1541-1549. 9. Cosnes J, Cattan S, Blain A, et al. Long-Term Evolution of Disease Behavior of Crohn’s Disease. Inflamm Bowel Dis 2002;8(4):244-250. 10. de Souza HSP, Fiocchi C, Iliopoulos D. The IBD interactome: an integrated view of aetiology, pathogenesis and therapy. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2017;14(12):739-749.