Epigenetisk behandling af maligne hæmatologiske sygdomme

Konstantinos Dimopoulos | Nov 2019 | Hæmatologi |

Konstantinos Dimopoulos
reservelæge,
Klinisk Biokemisk Afdeling,
Rigshospitalet og Biotech
Research and Innovation Centre (BRIC),
Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet,
Københavns Universitet

Kirsten Grønbæk
professor,
Hæmatologisk Afdeling, Rigshospitalet og Biotech
Research and Innovation Centre (BRIC),
Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet,
Københavns Universitet, Hæmatologisk Klinik L,
Rigshospitalet

Ordet “epigenetik” blev først anvendt af Conrad Hal Waddington i 1942 i et forsøg på “at forstå hvordan genotyperne af udviklende organismer kan respondere på ændringer i deres miljø”.1 Den nuværende definition af epigenetik er forandringer i genekspressionen, der ikke skyldes ændringer i selve DNA-sekvensen, og som går i arv fra celle til celle.  Hvis vi forestiller os DNA som en bog, kan de epigenetiske markører betragtes som bogmærker, der er sat på forskellige sider i bogen for at markere, at disse skal læses på et givent tidspunkt. Tilsvarende markerer de epigenetiske markører hvilke dele af DNA-sekvensen, der skal aflæses i cellen på et givent tidspunkt.  Cellens ”epigenetiske status” (epigenomet) er primært defineret af to parametre: DNA-metylering og kromatinstrukturen. Ved DNA-metylering forstås metylering af cytosin som, afhængig af placeringen i DNA-sekvensen, kan få betydning for transkriptionen. Ændringer i kromatinet (histon-modifikationer og nukleosomernes position) udgør et andet lag i regulering af genekspression.  I modsætning til genetiske forandringer er epigenetiske modifikationer meget sjældent permanente, og cellerne benytter sig derfor af epigenomets plasticitet til at regulere deres genekspression og adaptere til miljøændringer. Dette sker ved hjælp af et netværk af enzymer, som kan tilføje, fjerne eller aflæse epigenetiske modifikationer.  Aktiverende eller deaktiverende mutationer i disse epigenetiske regulatorer - som for eksempel DNMT3A eller TET2 - eller histon-modificerende proteiner, som MLL-familien eller EZH2, kendetegner næs-ten alle hæmatologiske maligniteter.2-5  Da abnorm epigenetisk regulering og defekte epigenetiske enzymer hyppigt er involveret i hæmatologisk cancer, åbner det for muligheden for en terapeutisk targetering af epigenomet med ”epigenetiske stoffer” (epidrugs).  Nogle af disse epidrugs, for eksempel 5-Azacytidin (som targeterer DNA-metylering) eller Panobinostat (som targeterer histon-acetylering), er allerede godkendt til behandling af visse maligne blodsygdomme, men der er mange andre epidrugs, som i skrivende stund er testet internationalt i kliniske forsøg. Vi vil her præsentere nogle af de epigenetiske...