Ny mekanistisk indsigt i CEBPA-muteret AML

Mikkel B. Schuster | okt 2019 | Hæmatologi |

Mikkel B. Schuster
seniorforsker, ph.d.,
Finsen Laboratoriet, Rigshospitalet,
Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet,
Københavns Universitet, Biotech Research
and Innovation Centre (BRIC),
Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet,
Københavns Universitet, Dansk Stamcelle Center (DanStem),
Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet,
Københavns Universitet

Bo T. Porse
professor, klinikchef,
Finsen Laboratoriet, Rigshospitalet,
Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet,
Københavns Universitet, Biotech Research
and Innovation Centre (BRIC),
Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet,
Københavns Universitet, Dansk Stamcelle Center (DanStem),
Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet,
Københavns Universitet

Formålet med denne artikel er at give et kort resumé samt en perspektivering af artiklen med titlen ”Mutant CEBPA directly drives the expression of the targetable tumor-promoting factor CD73 in AML.”, som blev publiceret i Science Advances i juni,1 og som præsenterer et nyt paradigme for, hvordan muterede transkriptionsfaktorer kan promovere tumor progression i Akut Myeloid Leukæmi (AML). Introduktion AML er en af de bedst karakteriserede kræftformer, og den udgør en heterogen gruppe af maligne tilstande i det hæmatopoetiske system, som er karakteriseret ved akut ophobning af umodne myeloide blaster på bekostning af normal hæmatopoese. Nylige fremskridt i sekventering af cancer-genomer har muliggjort stratificering af AML-patienter baseret på hvilke mutationer, de enkelte patienter bærer. Dette har ført til identifikation af specifikke driver-mutationer, som definerer bestemte AML-subtyper, og som korrelerer med overlevelse og respons på behandling.2-4  Specifikke klasser af driver-mutationer inkluderer kromosomale translokationer (som typisk resulterer i ekspression af onkogene fusionsproteiner) samt mutationer i NPM1, epigenetiske faktorer, signaltransduktions-pathways, splice-faktorer og myeloide transkriptionsfaktorer. På trods af denne viden, har udviklingen i AML-behandlingen samt patient-overlevelsen i de seneste fire årtier været stærkt begrænset.2 Undtagelser er nye behandlingsformer, hvor man targeterer produkter af specifikke mutationer.  Det mest kendte eksempel herpå er patienter med Akut Promyelocitisk Leukæmi (APL), der bærer t(15:17)-translokation, som koder for fusionsproteinet PML-RARA, hvis differentierings-blokerende effekt kan behandles med All-Trans Retinoic Acid (ATRA). Dette har ført til drastiske forbedringer af de berørte patienters prognose.5 Sådanne eksempler understreg-er behovet for at udvikle nye behandling-er, som er specifikt målrettet enkelte AML-subtyper. CEBPA er en transkriptions-faktor, som er essentiel for sene differentieringstrin i flere forskellige væv - blandt andet i det myeloide compartment af det hæmatopoetiske system, hvor totalt fravær af proteinet fører til blokering af dannelsen af neutrofile granulocytter.6-8 Bi-alleliske mutationer i CEBPA-genet, som forekommer i ca. 10% af alle tilfælde af AML, er...