Kognitive vanskeligheder som følge af kemobehandling

Ali Amidi | okt 2019 | Onkologi | Brystkræft |

Ali Amidi
adjunkt i neurovidenskabelig psykologi, ph.d.,
Psykologisk Institut,
Aarhus Universitet & Enhed for Psykoonkologi
& Sundhedspsykologi (EPoS),
Aarhus Universitetshospital

Josefine Danielsen
stud.cand.psych.,
Psykologisk Institut,
Aarhus Universitet

Kognitive vanskeligheder er en hyppigt rapporteret problemstilling blandt brystkræftpatienter umiddelbart efter en kræftdiagnose og under den efterfølgende behandling. Begreber som ”kemohjerne” eller ”kemotåge” anvendes ofte af patienterne til at beskrive disse vanskeligheder, som inkluderer nedsat koncentrationsevne, forringet hukommelse, problemer med at finde de rigtige ord samt udfordringer med planlægning, overblik og beslutningstagning. 

Kognitive vanskeligheder i forbindelse med kræft og dets behandling kan have stor negativ indvirkning på patienternes evne til at klare hverdagen, herunder arbejds- og familielivet, sociale relationer og andre almindelige hverdagsaktiviteter. 

Alligevel er begrebet fortsat ikke tilstrækkeligt anerkendt i Danmark, hvorfor patienterne ofte føler, at de ikke bliver hørt eller hjulpet tilstrækkeligt med deres udfordringer, hvilket kan føre til store frustrationer. I tråd med dette er formålet med denne artikel at give et kort overblik over den stigende forskning vedrørende kognitive vanskeligheder efter kræft og kræftbehandling. 

Hvad er kognitive funktioner?
Kognition er en overordnet betegnelse for alle de mentale processer, hvorunder mennesker oplever, behandler, oplagrer og anvender meningsfuld information om deres omverden, om andre mennesker og om sig selv. Kognitive vanskeligheder kan derfor komme til udtryk på forskellige måder og i mange forskellige kontekster. 

I praksis opdeles kognition traditionelt i forskellige funktionelle domæner, der til dels afspejler hjernens anatomiske og hierarkiske organisering. Eksempler på sådanne kognitive domæner er årvågenhed, mentalt tempo, opmærksomhed, arbejdshukommelse, hukommelse, sprog og eksekutive funktioner. Sidstnævnte domæne betegner det øverste niveau af kognition og er et samlebegreb for forskellige kontrolfunktioner, der kommer til udtryk gennem intentionalitet, planlægning, udførsel af komplekse handlinger, selvmonitorering og adfærdsregulering. 

Indenfor neuropsykologien er der udviklet standardiserede testværktøjer med tilhørende populationsnormer med henblik på effektivt og validt, at kunne vurdere og evaluere forskellige aspekter af de kognitive funktioner. Disse metoder har været basale for den viden, som vi i dag har om kognitive vanskeligheder efter kræft og kræftbehandling. 

Forskning
De første videnskabelige publikationer om kognitive vanskeligheder efter kræftbehandling stammer fra slutningen af 1970’erne. I en forskningsartikel fra 1978, publiceret i tidsskriftet Cancer, rapporterede Levine og kollegaer resultater fra en undersøgelse af 100 kræftpatienter (primært non-CNS former), som var henvist til psykiatrisk udredning.1 Her fandt man, at ”organisk hjernesyndrom” – et begreb der henviser til udprægede kognitive forringelser – var den hyppigst forekommende diagnose efter depression. 

I en efterfølgende publikation fra 1980 undersøgte den samme forskergruppe effekten af kemoterapi på kognitiv funktion ved brug af validerede neuropsykologiske testmetoder.2 Her sammenlignede man kræftpatienter behandlet med og uden kemoterapi, med en gruppe af psykiatriske patienter samt en rask kontrolgruppe. 

Resultaterne viste, at den samlede gruppe af kræftpatienter klarede sig dårligst på de neuropsykologiske tests, og at kræftpatienter, der havde fået kemoterapi, klarede sig dårligere end de kræftpatienter, som ikke havde fået kemoterapi. Undersøgelsen er således et af de første studier til at benytte neuropsykologiske testmetoder til vurdering af effekten af kemoterapi på de kognitive funktioner.

Siden er der publiceret utallige studier, der både retrospektivt og prospektivt har undersøgt forekomsten af kognitive vanskeligheder efter kræftbehandling og særligt kemoterapi. Indenfor brystkræft er der alene i perioden 2007-2017 publiceret hele seks meta-analyser om emnet. 

Den seneste meta-analyse fra 2017 inkluderede analyser af 1594 effektstørrelser på baggrund af i alt 2939 patienter ud fra 72 forskellige studier.3 De samlede resultater peger på, at der er statistisk grundlag for at konkludere, at brystkræftpatienter behandlet med forskellige kemostoffer udviser kognitive vanskeligheder sammenlignet med raske kontrolpersoner. Mere specifikt peger resultaterne på, at vanskelighederne særligt optræder inden for domænerne hukommelse og eksekutiv funktion. 

Det er dog interessant, at man i meta-analysen ikke finder nogen stærk evidens for forskelle i kognitiv funktion mellem patienter, der har fået kemoterapi og de patienter, som ikke har fået kemoterapi. Disse resultater vidner således om, at kemoterapi ikke er den eneste udslagsgivende faktor i forbindelse med udviklingen af kognitive vanskeligheder. 

Indenfor de seneste årtier er der ligeledes sket en stigning i antallet af undersøgelser med billeddannende teknikker – for eksempel MRI – til vurdering af ændringer i hjernen som funktion af kræftbehandling. 

I et nyligt systematisk review, publiceret i Acta Oncologica, gennemgik vi forskningslitteraturen vedrørende strukturelle forandringer i hjernen efter kræft og kræftbehandling.4 Her fandt vi tilstrækkelig evidens for forekomsten af strukturelle forandringer i både hvid og grå hjernesubstans samt i hjernens strukturelle netværk, men, i tråd med ovenstående meta-analyse, var disse forhold mest markante ved sammenligning mellem kræftpatienter og raske kontrolgrupper. 

Samlet set vidner resultaterne fra forskningen om, at kognitive vanskeligheder efter kræft og kræftbehandling er en reel problemstilling, men at et entyd-igt fokus på kemoterapi som primær årsag ikke er tilstrækkeligt.

Multifaktorielle årsager
Meget tyder på, at ætiologien bag kognitive vanskeligheder efter kræft og kræftbehandling er kompleks, og at der sandsynligvis er tale om en kombination af både sygdoms- og behandlingsrelaterede faktorer samt psykologiske og adfærdsmæssige reaktioner på sygdommen og behandlingen. 

For det første ved man, at kræftsygdommen og tumormiljøet kan resultere i aktivering af bestemte inflammatoriske responser, herunder frigivelsen af proinflammatoriske cytokiner, der under vedvarende og dysreguleret udskillelse, kan have negativ indvirkning på hjernen. Dette kan ske både direkte ved, at stofferne krydser blod-hjerne-barrieren (BHB) i områder med øget permeabilitet – eller indirekte ved, at perifere cytokiner aktiverer inflammatoriske responser i selve centralnervesystemet. 

Eksperimentelt har man for nylig vist, at en indopereret perifer tumor hos mus medførte stigninger i pro-inflammatoriske markører (Il-6, TNF-α) samt strukturelle forandringer i hjernen. Begge forhold var associeret med forringelser i kognitiv funktion.5

Et argument imod, at kemostoffer skulle have en direkte effekt på hjernen, har ofte været, at kemostofferne typisk ikke kan passere BHB. Noget tyder dog på, at forskellige forhold kan medføre, at kemostoffer alligevel passerer BHB. For det første findes der områder i hjernen, eksempelvis de cirkumventrikulære områder, hvor BHB er mindre tæt. Derudover kan kræftsygdommen samt kemobehandling i sig selv være med til at svække barrieren, hvorved kemostoffer kan finde vej ind i centralnervesystemet. 

Når kemostoffer først er i hjernen, ved man fra adskillige dyreforsøg, at stofferne, selv i små mængder, har meget negativ indvirkning på hjernens celler og deres funktion. Desuden kan stofferne inducere oxidativ stress i kroppens celler samt føre til DNA-skader, der kan resultere i neurondød i forskellige hjernestrukturer, som er essentielle for kognition. 

Kognitive vanskeligheder kan dog også være forårsaget af andre behandlingsformer – eksempelvis hormonbehandling, som mange patienter fortsætter med i mange år. Både androgen- og østrogenreceptorer er bredt distribuerede i forskellige hjerneregioner, herunder frontal cortex og hippocampus. Kønshormonerne omdannes desuden til det potente hormon østradiol, som menes at spille en vigtig rolle for kognitiv funktion. 

Hormonbehandling kan derfor påvirke kognitiv funktion, idet niveauet af kønshormoner, som er relevante for kognitiv funktion, forstyrres. Selvom hormonbehandling ikke nødvendigvis har en direkte neurotoksisk effekt, kan denne behandling have en hæmmende effekt på bedring efter neurale skader forårsaget af kræftsygdommen og behandlingen, for eksempel skader induceret af anæstesi, inflammation eller kemoterapi. 

Endvidere er det vigtigt at påpege, at psykologiske og adfærdsmæssige reaktioner også kan medvirke til kognitive vanskeligheder. Kræftrelaterede symptomer forekommer ofte i klynger, og patienter, der oplever kognitive vanskeligheder, udviser ofte tegn på andre senfølgeproblematikker såsom træthed, søvnforstyrrelser samt angst- og depressionssymptomer. Disse forhold kan selvstændigt have en indvirkning på kognitiv funktion. 

Søvn spiller eksempelvis en væsentlig rolle for hjernefunktionaliteten og opretholdelsen af kognitiv funktion. Vedvarende stress-belastninger kan desuden resultere i strukturelle forandringer i hjernen samt nedsat kognitiv funktion. Endeligt tyder meget på, at risikoen for at udvikle vedvarende kognitive vanskeligheder afhænger af forskellige modererende forhold såsom sociodemografiske, psykologiske, fysiologiske og genetiske faktorer. 

Samlet set peger den tilgængelige forskning på en kompleks årsagsforklaring, hvor samvirkende og interagerende faktorer formodes at være underliggende for forekomsten af kognitive vanskeligheder.

I figur 1 illustreres forskellige direkte og indirekte mekanismer samt nogle velkendte risikofaktorer for kognitive vanskeligheder.

Konklusion

Kognitive vanskeligheder efter kræft og kræftbehandling kan have store negative konsekvenser for den enkelte person. Vores viden om disse vanskeligheder er vokset eksponentielt siden de første beskrivelser for mere end 40 år siden. 

På trods af dette forbliver kræftrelaterede kognitive forringelser en marginaliseret senfølge i Danmark. For mens andre psykosociale problemstillinger som depression, angst, træthed og søvnforstyrrelser synes at være bredt accepterede senfølger, halter det bagud med anerkendelsen af de kognitive vanskeligheder. Dette kommer dels til udtryk gennem manglende oplysninger og guidelines og dels gennem mangel på interventioner til at forebygge og afhjælpe vanskelighederne. 

Det er således nødvendigt at skabe større klarhed om udvikling og konsekvenser af kognitive vanskeligheder, samt fortsat at forske i effektive og praktisk implementérbare indsatser, ligesom det er vigtigt at skabe muligheder for klinisk udredning. 

Det synes på sin plads at afslutte denne artikel med et 40 år gammelt citat, der er lige så relevant i dag som dengang: 

We wish to emphasize the importance of assessment of the mental status, especially of cognitive functioning, as a routine procedure in all cancer patients. In our experience the patient’s intellectual functioning is the most neglected aspect of his or her care. Physicians tend to be more sensitive to evidence of depression… yet impairment of memory, thinking, judgment, attention, and perception which are the cardinal psychiatric signs of cerebral disorder, is often devastating to the patient’s self-esteem, engenders emotions of anxiety and depression, predisposes to paranoid symptoms, interferes with work and social activities, and disturbs family relations. It certainly deserves recognition and the best available management.” (Levine et al. 1978, s. 1389)1

Interessekonflikter: Ingen.

Referencer

1. Levine PM, Silberfarb PM, Lipowski ZJ. Mental disorders in cancer patients. A study of 100 psychiatric referrals. Cancer 1978;42(3):1385-1391. 2. Silberfarb PM, Philibert D, Levine PM. Psychosocial aspects of neoplastic disease: II. Affective and cognitive effects of chemotherapy in cancer patients. The American Journal of Psychiatry 1980;137(5):597-601. 3. Bernstein LJ, McCreath GA, Komeylian Z, Rich JB. Cognitive impairment in breast cancer survivors treated with chemotherapy depends on control group type and cognitive domains assessed: A multilevel meta-analysis. Neuroscience and Biobehavioral Reviews 2017;83:417-428. 4. Amidi A, Wu LM. Structural brain alterations following adult non-CNS cancers: a systematic review of the neuroimaging literature. Acta Oncologica 2019;58(5):522-536. 5. Shi D-D, Huang Y-H, Lai CSW, Dong CM, Ho LC, Wu EX, Zhang Z-J. Chemotherapy-Induced Cognitive Impairment Is Associated with Cytokine Dysregulation and Disruptions in Neuroplasticity. Molecular Neurobiology 2019;56(3):2234-2243.