Metodemæssige aspekter ved måling og analyse af myelomatose-patienters helbredsrelaterede livskvalitet

Lene Kongsgaard Nielsen | Aug 2019 | Hæmatologi |

Lene Kongsgaard Nielsen
afdelingslæge, ph.d.,
Hæmatologisk Afdeling,
Odense Universitetshospital

Mary Jarden
seniorforsker, lektor, ph.d.,
Hæmatologisk Klinik,
Rigshospitalet

Niels Abildgaard
professor, overlæge, dr.med.,
Hæmatologisk Afdeling,
Odense Universitetshospital

Tobias Klausen
statistiker, ph.d.,
Hæmatologisk Afdeling,
Herlev Hospital

Helbredsrelateret livskvalitet omfatter blandt andet positive og negative opfattelser af sygdom og behandling. Måling af helbredsrelateret livskvalitet (HRQoL) ved brug af patient-rapporterede oplysninger (PRO) anvendes i tiltagende grad som endepunkt i de kliniske studier til måling af patientoplevet effekt og bivirkninger til behandling. 

Det er velkendt, at symptomatiske bivirkninger underrapporteres af læger, samt at bivirkningssymptomer belyses bedre ved PRO-data.1,2 Dog har betydningen af HRQoL-resultater for klinisk praksis været skuffende. 

For at kunne anvende HRQoL-resultater i klinisk praksis er validiteten essentiel. Adskillige udfordringer ved måling, analyse og tolkning af repetitive PRO-data er fremsat. Beskrivelse af PRO-specifikke formål, metode og analyseplan er ofte udeladt fra de kliniske protokoller. Indsamling af PRO-data er foregået uden vejledning og support, og det har medvirket til manglende besvarelser. Desuden har de anvendte statistiske analysemetoder været forskellige med insufficient håndtering af manglende data. 

Vi har i et systematisk review evalueret HRQoL-resultater fra 23 publicerede studier med myelomatose-patienter.3 Efterfølgende gennemgik vi studierne igen med fokus på de metodemæssige aspekter.4 Dette blev gjort for at vurdere kvaliteten af dataindsamling og håndtering af manglende svar samt for at vurdere overensstemmelsen mellem de anvendte statistiske metoder. 

Måletidspunkter
Vi observerede valg af forskellige af måletidspunkter; hyppigst kalendertidspunkter og næsthyppigst dag 1 i hver behandlingscyklus. Der var ikke redegjort for valget af måletidspunkter i publikationerne. Hvis formålet med indsamlingen af PRO-data er at måle HRQoL under behandling, er det vigtigt at planlægge måletidspunkterne til de tidspunkter, hvor behandlingseffekten eller bivirkningerne forventes at forekomme. 

Et studie har vist, at bivirkninger til cancerbehandling underestimeres ved måling på dag 1 i hver behandlingscyklus.5 Det skyldes, at patienterne ved indrapportering af PRO-data oftest bliver bedt om at reflektere over de seneste syv dage. Cancerbehandling er hyppigst tilrettelagt således, at de seneste syv dage før påbegyndelse af næste behandlingscyklus har været behandlingsfrie, hvilket også er tilfældet for anti-myelom regimer.

Statistisk analysemodel
Valget af den statistiske model til analyse af repetitive HRQoL-resultater skal være egnet til den longitudinelle datastruktur. Dette var tilfældet i 11 ud af 23 af studierne, hvor man har anvendt en parametisk statistisk metode – for eksempel ”linear mixed model of repeated measures”. I otte ud af de 23 studier har man anvendt t-test som statistisk analysemodel. 

Udfordringen ved at anvende t-test til analyse af longitudinelle data er, at manglende data håndteres som ”missing completely at random” (MCAR), det vil sige med den antagelse, at udeblivelsen af de manglende PRO-data ikke skævvrider resultaterne. Det bør derfor undersøges, om de manglende PRO-data er MCAR, før t-test anvendes som statistisk analysemodel.

Manglende PRO-data
Omfanget af manglende PRO-data kan gøre, at HRQoL-resultaterne mister statistisk styrke og præcision. Desuden skævvrides resultaterne, hvis årsag-erne til, at patienterne ikke indrapporterede PRO-data skyldtes for eksempel dårligt helbred, og de manglende data ikke håndteres sufficient statistisk. HRQoL-måling var sekundært endepunkt i 16 af de studier, som vi gennemgik, og der var primært endepunkt i syv studier. 

Vi observerede, at i 17 ud af de 23 kliniske studier var alle inkluderede patienter ikke med i PRO-dataanalysen. I de 17 studier var antallet af patienter, som var inkluderet i PRO-dataanalysen, mindre end antallet af inkluderede patienter, hvilket vi observerede til at udgøre ned til 71%. Kun i ti ud af 17 publikationer havde man redegjort for, hvordan man havde udvalgt de patienter, som var med i PRO-dataanalysen. 

PRO-data kompletheden under opfølgning var oftest ikke angivet i publikationerne. Data til udregning af PRO-data kompletheden kunne ekstraheres fra seks ud af de 23 studier, hvor vi fandt en PRO-data komplethed i intervallet 78-98%. Patientfrafaldet under opfølgning var angivet i 16 studier. 

I alle studier var antallet af patienter ved sidste måletidspunkt lavere end ved baseline og  lå på mellem 28 og 99% i forhold til baseline. Betydningen af manglende PRO-data for HRQoL-resultaterne var undersøgt i otte ud af de 23 studier ved sensitivitetsanalyser, hvor den hyppigst anvendte metode var multiple imputation. Her kunne man ikke finde holdepunkter for, at de manglede PRO-data er MCAR.

Resultaternes anvendelighed i klinisk praksis
Vi kan konkludere, at kvaliteten af den eksisterende evidensbaserede viden om HRQoL hos patienter med myelomatose er behæftet med usikkerhed på grund af metodemæssige forskelligheder og højt antal manglende PRO-data. Dette gør, at generaliserbarheden til klinisk praksis reduceres. 

Dette fund er på linje med lignende litteraturgennemgang af publicerede PRO-data studier.6,7 Desuden bemærkes det, at 22 ud af de 23 inkluderede studier, som vi identificerede som led i det systematiske review, er kliniske studier, og nydiagnosticerede patienter med myelomatose, som er inkluderet i kliniske studier, er ikke repræsentative for den generelle myelomatose-population.8 

Litteratursøgningen, som lå til grund for identifikationen af de 23 studier, var baseret på studier, der anvender ”European Organisation for Research and Treatment of Cancer QLQ-C30” (EORTC QLQ-C30) til måling af HRQoL. 

At dette spørgeskema belyser de HRQoL-områder, der er relevante i forhold til PRO-data endepunktet i studierne, er essentielt. Vi har ikke valgt at gennemgå protokollerne og publikationerne for hvert studie for at sikre et PRO-specifikt rationale bag brugen af dette spørgeskema til belysning af patienternes HRQoL. 

For at øge betydningen af HRQoL-resultater fra kliniske studier og generaliserbarheden til klinisk praksis, er der behov for at øge kvaliteten af de indsamlede PRO-data. Det anbefales, at PRO-specifikke elementer angivet i ”The SPIRIT-PRO Extension Checklist” adresseres i studieprotokollen, samt at følge ”CONSORT PRO Extension Checklist” ved afrapportering af PRO-data.9,10 

Heraf fremgår det, at strategier til at reducere manglende PRO-data bør indgå i studiedesign samt i indsamling af PRO-data, og at strategierne bør håndteres i den statistiske analyse. Der pågår et arbejde med at fastsætte internationale standarder for analyse af PRO-data fra kliniske studier, inklusive håndtering af uundgåeligt manglende PRO-data.11 

Konklusion

HRQoL anvendes tiltagende som endepunkt i de kliniske studier til vurdering af den patientoplevede effekt og bivirkninger til behandling. Kvaliteten af den eksisterende evidensbaserede viden om HRQoL hos patienter med myelomatose er kompromitteret. Det anbefales at anvende eksisterende guidelines til protokolskrivning og afrapportering af PRO-data fra studier samt være opmærksom på de metodologiske faldgruber. 

Referencer

1.  Di Maio M, Gallo C, Leighl NB, et al. Symptomatic toxicities experienced during anticancer treatment: agreement between patient and physician reporting in three randomized trials. J Clin Oncol 2015;33(8):910-915. 2.  Basch E, Iasonos A, McDonough T, et al. Patient versus clinician symptom reporting using the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events: results of a questionnaire-based study. The Lancet Oncology 2006;7(11):903-909. 3.  Nielsen LK, Jarden M, Andersen CL, Frederiksen H, Abildgaard N. A systematic review of health-related quality of life in longitudinal studies of myeloma patients. Eur J Haematol 2017;99(1):3-17. 4.  Nielsen LK, Abildgaard N, Jarden M, Klausen TW. Methodological aspects of health-related quality of life measurement and analysis in patients with multiple myeloma. Br J Haematol 2019;185(1):11-24. 5.  Giesinger JM, Wintner LM, Zabernigg A, et al. Assessing quality of life on the day of chemotherapy administration underestimates patients’ true symptom burden. BMC Cancer 2014;14:758. 6.  Hamel JF, Saulnier P, Pe M, et al. A systematic review of the quality of statistical methods employed for analysing quality of life data in cancer randomised controlled trials. European Journal of Cancer 2017;83:166-176. 7.  Bell ML, Fiero M, Horton NJ, Hsu CH. Handling missing data in RCTs; a review of the top medical journals. BMC Medical Research Methodology 2014;14:118. 8.  Klausen TW, Gregersen H, Abildgaard N, et al. The majority of newly diagnosed myeloma patients do not fulfill the inclusion criteria in clinical phase III trials. Leukemia 2019;33(2):546-549. 9.  Calvert M, Kyte D, Mercieca-Bebber R, et al. Guidelines for Inclusion of Patient-Reported Outcomes in Clinical Trial Protocols: The SPIRIT-PRO Extension. The Journal of the American Medical Association 2018;319(5):483-494. 10.  Calvert M, Brundage M, Jacobsen PB, Schunemann HJ, Efficace F. The CONSORT Patient-Reported Outcome (PRO) extension: implications for clinical trials and practice. Health Qual Life Outcomes 2013;11:184. 11.  Bottomley A, Pe M, Sloan J, et al. Analysing data from patient-reported outcome and quality of life endpoints for cancer clinical trials: a start in setting international standards. The Lancet Oncology 2016;17(11):510-514.