Farmakologiske hybrid-­molekyler til behandling af fedme og type 2-diabetes – et kig i krystalkuglen

Christoffer Clemmensen | Aug 2019 | Almen praksis | Apoteket |

Christoffer Clemmensen
lektor, gruppeleder, ph.d.,
Novo Nordisk Foundation
Center for Basic Metabolic Research,
Københavns Universitet

Fedme og dens følgesygdomme, herunder type 2-diabetes, udgør en hastigt voksende trussel mod den globale folkesundhed og verdensøkonomien. Fedme manifesterer sig som en kronisk forstyrrelse i energimetabolismen, hvor neurobiologiske processer vedligeholder en uhensigtsmæssig stor mængde kropsfedt.  De fleste overvægtige oplever, at ihærdige forsøg på at reducere kropsvægten effektivt modarbejdes af biologiske impulser herunder øget sult, konstant mentalt fokus på mad og spisning, samt en reduceret energiomsætning. Tilsammen overstiger disse homeostatiske forsvarsmekanismer for de flestes vedkommende evnen til at opretholde et energiunderskud, og vægten forbliver følgelig patologisk høj.1 Præcis hvorfor kropsvægten i første omgang ukontrolleret øges og ikke forsvares af tilsvarende vægtregulerende, homeostatiske mekanismer er et af de centrale forskningsspørgsmål indenfor feltet.1,2 En del af forklaringen menes at være, at en stor del af befolkningen (anslået 50-80%) er genetisk disponeret for at realisere et kronisk energioverskud, yderligere forstærket i miljøer med nem adgang til energirige og smagsstimulerende fødeemner. Den populære, men for patienterne stigmatiserende forestilling om, at et succesfuldt vægttab overvejende knytter sig til patientens ”viljestyrke”, er selvsagt fejlagtig.1 De homeostatiske forsvarsmekanismer, der vanskeliggør vægttab, udgør ikke blot en udfordring for de resultater, der kan opnås ved forsøg på livsstilsændringer - de repræsenterer ligeledes en central udfordring for farmakologiske behandlinger af fedme og type 2-diabetes.3  En voksende mængde forskningslitteratur antyder således, at det ikke er tilstrækkeligt alene at tøjle appetitten med henblik på at opnå et succesfuldt vægttab, men at en øgning af energiomsætningen, koordineret med en dæmpning af lystbetonet (hedonisk) spisning, bør introduceres parallelt med appetitsænkende farmakologi.3  Multi-agonist hybrid-molekyler til behandling af fedme og type 2-diabetes Det terapeutiske rationale for en kombineret behandling med tarmhormonerne glukagon og GLP-1 er baseret netop på ideen om, at integrere glukagons termogenetiske effekter med de insulinstimulerende og anorektiske virkninger af GLP-1.  Da GLP-1 og glukagon har en anseelig indbyrdes sekvenslighed, og idet deres respektive...