Cerebral malaria fører til omfattende skader på blodkarrenes endotheliale glycocalyx

Jørgen Kurtzhals | Jun 2019 | Infektionsmedicin |

Jørgen Kurtzhals
professor, overlæge,
Center for Medicinsk Parasitologi
på Klinisk Mikrobiologisk Afdeling,
Rigshospitalet og Institut for
Immunologi og Mikrobiologi,
Københavns Universitet

Casper Hempel
adjunkt,
Institut for Sundhedsteknologi,
Danmarks Tekniske Universitet

Malariaparasitter, Plasmodium spp., er ikke invasive, men kan alligevel udløse alvorlig organskade, ikke mindst cerebral malaria. Det har længe været kendt, at de klassiske febertoppe ved malaria udløses, når de intracellulære parasitter sprænger deres værtsceller, erythrocytterne. Herved udløses et generaliseret inflammatorisk respons med blandt andet høje niveauer af tumor necrosis factor.  De alvorlige malariakomplikationer skyldes dog et helt andet fænomen, nemlig inficerede erythrocytters evne til at binde sig til endothelceller og uinficerede erythrocytter. Denne binding fører til dannelse af mikrotromber, som reducerer mikrocirkulationen og udløser et lokalt inflammatorisk respons.  For at forstå patogenesen ved kompliceret malaria er det derfor helt afgørende at studere interaktionen mellem inficerede erythrocytter og karvæggenes endothelceller. Denne interaktion har i mange år været en central del af patogenetisk og immunologisk malariaforskning på Center for Medicinsk Parasitologi. Variante overfladeantigener og endotheliale receptorer Malariaparasitter er i stand til at eksportere antigener til erythrocyttens cellemembran, og det er disse såkaldte variante overfladeantigener (VSA), der medierer binding til endotheliale receptorer.  Der har været en forhåbning om at karakterisere særligt virulente VSA, der er associeret med kompliceret malaria, og udvikle en sygdomsmodificerende vaccine baseret på disse. VSA-bindingen sker til særlige endotheliale receptorer, herunder CD36, intercellular adhesion molecule (ICAM)-1 og endothelial protein C receptor (EPCR), som alle er glycoproteiner, men parasitterne binder også til glycosaminoglycaner, som er forankret til proteoglycaner.  Dette førte os til at stille spørgsmålet, om malariainfektioner kunne føre til strukturelle forandringer af endothelets overflade, nærmere bestemt den endotheliale glycocalyx?  Den endotheliale glycocalyx er en kulhydratrig matrix med en tykkelse på 100-500 nm (dog tykkere i enkelte større blodkar). Den stabiliserer endothelets funktioner både mekanisk, ved at begrænse permeabiliteten, og ved at forhindre uønsket binding af thrombocytter og leukocytter til cellulære receptorer. Dette illustreres blandt andet i eksperimentelle sepsismodeller, hvor glycocalyx-tab leder til cellulær aktivering, hypercoagulopathi og fibrinolyse.  Glycocalyx-tab ved...