Behandling af aktive stofbrugere for hepatitis C – et paradigmeskift

Anne Øvrehus | maj 2019 | Infektionsmedicin |

Anne Øvrehus
overlæge, ph.d.,
Infektionsmedicinsk Afdeling,
Odense Universitetshospital

Peer Brehm Christensen
professor,
Infektionsmedicinsk Afdeling,
Odense Universitetshospital

Sandra Dröse
læge, klinisk assistent,
Infektionsmedicinsk Afdeling,
Odense Universitetshospital

Ny-smitte med hepatitis C (HCV) ses i Danmark næsten udelukkende hos personer, der aktivt injicerer stoffer og kun i mindre grad hos mænd, der har sex med mænd.1 Personer med nuværende eller tidligere brug af stoffer udgør omtrent 85% af alle med kronisk hepatitis C i Danmark. 

Den resterende gruppe er smittet sexuelt, nosokomielt eller vertikalt. Af samme årsag er ”people who inject drugs” PWID den helt centrale population, såfremt det ene af Verdenssundhedsorganisationen WHO’s to mål for eliminering af hepatitis C med en reduktion af incidens på 80% inden 2030, skal kunne nås i Danmark.2 Senest har et globalt studie estimeret, at 79% af alle incidente infektioner i høj-indkomstlande skyldes injektionsstofbrug. I samme studie lå tallet på 92% for Danmarks vedkommende.3 

Stofbrugeres adgang til hepatitis C-behandling
Allerede i 2016 introducerede European Association for the Study of the Liver (EASL) aktive stofbrugere som en prioriteret population for behandling med de nye og effektive direct acting antivirals (DAA)4 – en anbefaling, der ikke umiddelbart vandt fodfæste i de danske retningslinjer. Det var der nok vægtige grunde til – ikke blot prisen, men også en vurdering af, at behandling burde prioriteres til patienter med svær leversygdom. I 2016 havde 25% af dem, der fulgtes for HCV, betydende fibrose (LSM >10kPa).5 

Siden da er der fremkommet evidens for, at fjernelse af virus ved behandling (SVR 12) i sig selv har gavnlig virkning på både livskvalitet, depression og træthed samt på de mere specifikke ekstrahepatiske manifestationer.6,7 Det er derfor meget glædeligt, at behandlingen fra 1. november 2018 er frigivet til alle. Dermed burde barrieren for at behandle alle, begrænse smitte samt instituere mere aktiv smitteopsporing for at undgå re-infektion fra for eksempel injektionspartnere, være fjernet. 

Behandling af aktive stofbrugere
HCV-behandling af aktive stofbrugere, før DAA blev introduceret, var relativt kontraindiceret på grund af bivirkningsprofilen af interferon – den daværende behandling. I Sundhedsstyrelsens anbefalinger fra 2007 er det fremhævet, at stofafhængighed bør behandles først. Denne anbefaling må nu revurderes. HCV kan og skal behandles hos aktive stofbrugere, da det er her, den største smittespredning foregår. 

De første studier, der vurderede effekten af behandling af PWID som population var modelstudier, der inkluderede adgang til rene sprøjter og opioid substitutionsbehandling (OST) som en faktor. 

Her fandt man for Danmarks vedkommende, at det var teoretisk muligt at reducere prævalensen af kronisk HCV fra omkring 40% til under 5% på 15 år.8 Siden er flere kliniske studier publiceret. Co-Star studiet behandlede 301 personer på OST med Grazoprevir/Elbasvir(Zepatier) og opnåede en SVR 12-rate på 91,5%.9 

Simplify-studiet behandlede 103 personer med aktivt injektionsstofbrug med Sofosbuvir/Velpatasvir(Epclusa) og fandt en SVR 12-rate på 94%. Der var ingen virologiske svigt, selvom der var 88% af patienterne, som kom til at springe mindst en dosis over.10,11 

Simplify-studiet fandt også, som flere andre studier, at injektion af stimulanser som for eksempel amfetamin og kokain var associeret med lavere adherence til behandling.

DAA-behandling af stofbrugere
I en meta-analyse af DAA-behandling af stofbrugere samlede Hajarizadeh et al. 38 studier både kliniske og observationelle og fandt, at blandt personer med aktivt injektionsbrug af stoffer færdiggjorde 97% behandling med en SVR 12-rate på 87,4%.12 Den største risiko for manglende SVR 12 var dog, at man ikke får taget prøven og dermed mister muligheden for at dokumentere forløbet.12-14 

Man kan argumentere for, om man med en behandling med >95% helbredelse overhovedet skal bruge ressourcer på at dokumentere SVR 12 hos den enkelte person, men i et folkesundhedsperspektiv er det fortsat vigtigt, at kunne dokumentere fald i incidens og prævalens over tid. 

I forhold til sikkerhed har de i 2019 tilgængelige DAA i Danmark kun få interaktioner med både rekreative stoffer og psykofarmaka, men de bør alligevel diskuteres med patienten før behandlingen påbegyndes. Effekten af fentanyl, oxycodon og gammahydroxybutyrat (fantasy) kan øges under behandling med proteasehæmmere, ligesom effekten af det, i populationen hyppigt anvendte quetiapin, kan ændres. 

Quetiapin-brug kan kræve yderligere monitorering, herunder EKG for QTc-forlængelse. Selv om der ikke er betydende interaktion mellem de fleste DAA og OST, er det vores erfaring, at en del stofbrugere i substitutionsbehandling med buprenorphin eller metadon oplever øgede abstinenser under DAA-behandling. Dette er vigtigt at adressere i forhold til at mindske brug af selvmedicinering med illegale stoffer, og dosisøgning kan være nødvendigt i en periode. 

Aktive stofbrugere kan også have et stort alkoholforbrug, men samtidigt alkoholforbrug nedsætter ikke effekten af hepatitis C-behandling.15 Højt alkoholforbrug bør ikke være en kontraindikation i forhold til behandling – snarere tværtimod på grund af den udtalte synergi mellem alkohol og HCV-leverskade. 

Der skal gøres en indsats for at få stofbrugere i behandling
I de danske sygehusambulatorier er HCV langsomt ved at blive udryddet – men mange stofbrugere kan ikke følge et behandlingsforløb i ambulant sygehusregi. Opgørelsen over DAA-behandling for perioden 2014-2015 i Danmark viste, at kun halvdelen af dem med et aktivt forløb – og hvor der var absolut behandlingsindikation (svær leverfibrose) – påbegyndte behandling. De hyppigste årsager til at patienterne ikke påbegyndte behandling var, at patienten ikke mødte op, eller havde aktivt stofbrug.16 Holder disse tal, er det usandsynligt, at behandling vil nå de aktive stofbrugere.

Der er de seneste år udviklet flere forskellige modeller for at engagere stofbrugere i hepatitis C-behandling og et fællestræk har været, at gøre det enklere og ”tættere” på. Et studie fra Skotland, som netop er blevet præsenteret på ILC 2019 (The International Liver Congress), fandt i et cluster-randomiseret design, at decentral behandling sammen med vanlig OST, engagerede næsten dobbelt så mange HCV-inficerede på OST i hepatitis C-behandling som henvisning til sygehus.17 

Lokal og respektfuld behandling
Samme forskergruppe har tidligere vist, at patienter var villige til at vente på test, hvis det betød de kunne få den taget decentralt og vigtigst – var blevet behandlet med respekt.18 Lande som Australien og England har taget skridtet videre og fjernet restriktioner for, hvem der kan udskrive behandling, så både den praktiserende læge og læger, der arbejder i rusmiddelcentre, kan varetage behandling af HCV med støtte fra algoritmer og rådgivning af specialister ved tvivl.

Personer, der ikke er engageret i rusmiddelbehandling, eller ikke har tillid til sundhedssystemet, kan engageres via samarbejde med brugerorganisationer. I København har ”Brugernes Akademi” en mobil testklinik, der tilbyder HCV-RNA undersøgelse direkte ”på gaden”. Findes en person HCV-RNA positiv kan de over telefonen visiteres direkte til et særligt spor på Hvidovre Hospital, der varetager behandling af stofbrugere. 

Simple tiltag, som at samle alle undersøgelser med blodprøver, scanning og lægekonsultation på en gang, optimerer behandlingskaskaden, og det er en central anbefaling fra INSHU (International Network of Hepatitis in Substance Users).19 Vi kan stadig gøre mere for at lette adgangen til HCV-behandling for stofbrugere. 

I mange tilfælde kan cirrose udelukkes ved en blodprøve (for eksempel FIB-4 index <1,45 eller APRI <1) og dermed erstatte fibroscanning. Pan-genotypisk behandling kan endvidere gøre genotype-bestemmelse overflødig og dermed fjerne ventetid og omkostninger fra forløb. 

Fokus på forebyggelse er nødvendigt
Hvis målet er at undgå spredning af HCV, er tiden kommet til at betragte HCV som en sygdom på linje med for eksempel syfilis. Der må derfor være mere fokus på  forebyggelse, hurtig behandling og hyppige tests i risikopopulationen. Forebyggende tiltag i form af OST og adgang til rent værktøj (NSP) er nødvendige tiltag for at forebygge (re)smitte. En nylig Cochrane-analyse viste således en overbevisende effekt af OST og (forventeligt) en mindre effekt af NSP, men en kombineret reduktion i infektionsrisiko på 71%.20 

Det er bekymrende, at Danmark ikke har noget samlet overblik over omfanget af adgang til NSP. Vi er formentlig langt fra at leve op til WHO’s mål om 300 rene sprøjter pr. år pr. PWID. Modelstudier har også undersøgt vigtigheden af test og re-test efter behandling som en faktor for at reducere incidens og prævalens. 

Scott et al. fandt, at i en population med en HCV-prævalens blandt stofbrugere på ca. 35% som i Danmark, med adgang til OST og rent værktøj, skal man op på en testfrekvens på ca. hver sjette måned for ikke at udtynde behandlingseffekten i en grad, der umuliggør elimination.21 

Viden om re-infektion er aktuelt begrænset af, at der kun er få studier, der har inkluderet og fulgt meget aktive stofbrugere. Intuitivt burde det, i et eliminationsperspektiv, være tilrådeligt, at behandle så mange som muligt i samme geografiske område inden for et afgrænset tidsperspektiv. 

Det udgående ambulatorium (BEST) ved Infektionsmedicinsk Afdeling på Odense Universitetshospital har siden 2014 behandlet med DAA direkte i rusmiddelcentre. Aktuelt afprøves udrulning af et koncept med over få måneder at få behandlet ”alle” i et enkelt behandlingscenter i C-frit syd projektet i Region Syddanmark. 

Om det vil være effektivt, vil tiden vise. Skal HCV elimineres i Danmark, er der dog ingen tvivl om, at aktive stofbrugere er den vigtigste population at nå.

Konklusion

Der er evidens for, at behandling af HCV er sikker og effektiv hos aktive stofbrugere. Derimod virker det mindre sandsynligt, at Danmark kommer til at eliminere HCV spredning, hvis vi ikke kan engagere aktive stofbrugere i test, behandling og smitteopsporing. 

Interessekonflikter: Ingen

Referencer

1. Acute and Chronic Hepatitis C in Denmark 2017 https://www.ssi.dk/sygdomme-beredskab-og-forskning/sygdomsovervaagning/h/hepatitis-c-akut-og-kronisk-2017. 2018 2. WHO. Global health sector strategy on viral hepatitis 2016-2021 2016. 3. Trickey A, Fraser H, Lim AG, Peacock A, Colledge S, Walker JG, et al. The contribution of injection drug use to hepatitis C virus transmission globally, regionally, and at country level: a modelling study. The Lancet Gastroenterology & Hepatology 2019. 4. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016. Journal of Hepatology 2017;66(1):153-194. 5. Hansen JF, Hallager S, Ovrehus A, Weis N, Brehm Christensen P, Pedersen C. Late Presentation for Care Among Patients With Chronic Hepatitis C: Prevalence and Risk Factors. Open Forum Infect Dis 2018;5(1):257. 6. Younossi Z, Papatheodoridis G, Cacoub P, Negro F, Wedemeyer H, Henry L, et al. The comprehensive outcomes of hepatitis C virus infection: A multi-faceted chronic disease. Journal of Viral Hepatitis 2018;25(3):6-14. 7. Younossi ZM, Stepanova M, Jacobson I, Muir AJ, Pol S, Zeuzem S, et al. Not Achieving Sustained Viral Eradication of Hepatitis C Virus After Treatment Leads to Worsening of Patient-Reported Outcomes. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America 2019. 8. Fraser H, Martin NK, Brummer-Korvenkontio H, Carrieri P, Dalgard O, Dillon J, et al. Model projections on the impact of HCV treatment in the prevention of HCV transmission among people who inject drugs in Europe. Journal of Hepatology 2018;68(3):402-411. 9. Dore GJ, Altice F, Litwin AH, Dalgard O, Gane EJ, Shibolet O, et al. Elbasvir-Grazoprevir to Treat Hepatitis C Virus Infection in Persons Receiving Opioid Agonist Therapy: A Randomized Trial. Annals of Internal Medicine 2016;165(9):625-634. 10. Grebely J, Dalgard O, Conway B, Cunningham EB, Bruggmann P, Hajarizadeh B, et al. Sofosbuvir and velpatasvir for hepatitis C virus infection in people with recent injection drug use (SIMPLIFY): an open-label, single-arm, phase 4, multicentre trial. Lancet Gastroenterol Hepatol 2018;3(3):153-161. 11. Cunningham EB, Amin J, Feld JJ, Bruneau J, Dalgard O, Powis J, et al. Adherence to sofosbuvir and velpatasvir among people with chronic HCV infection and recent injection drug use: The SIMPLIFY study. The International Journal on Drug Policy 2018;62:14-23. 12. Hajarizadeh B, Cunningham EB, Reid H, Law M, Dore GJ, Grebely J. Direct-acting antiviral treatment for hepatitis C among people who use or inject drugs: a systematic review and meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol 2018. 13. Read P, Lothian R, Chronister K, Gilliver R, Kearley J, Dore GJ, et al. Delivering direct acting antiviral therapy for hepatitis C to highly marginalised and current drug injecting populations in a targeted primary health care setting. The International Journal on Drug Policy 2017;47:209-215. 14. Alimohammadi A, Holeksa J, Thiam A, Truong D, Conway B. Real-world Efficacy of Direct-Acting Antiviral Therapy for HCV Infection Affecting People Who Inject Drugs Delivered in a Multidisciplinary Setting. Open Forum Infectious Diseases 2018;5(6):120. 15. Christensen S, Buggisch P, Mauss S, Boker KH, Muller T, Klinker H, et al. Alcohol and Cannabis Consumption Does Not Diminish Cure Rates in a Real-World Cohort of Chronic Hepatitis C Virus Infected Patients on Opioid Substitution Therapy-Data From the German Hepatitis C-Registry (DHC-R). Substance abuse : research and treatment 2019;13:1178221819835847. 16. Solund C, Hallager S, Pedersen MS, Fahnoe U, Ernst A, Krarup HB, et al. Direct acting antiviral treatment of chronic hepatitis C in Denmark: factors associated with and barriers to treatment initiation. Scandinavian Journal of Gastroenterology 2018;53(7):849-856. 17. Radley A dBM, Inglis SK, Donnan PT, Beer L, Dillon JF. Preliminary analysis of SuperDOT-Cl: A cluster randomized trial of pharmacy led versus conventional treatment for HCV positive treatment recieving daily opioid substitution therapy. ILC 2019; Vienna, Austria 2019. 18. Radley A, van der Pol M, Dillon JF. Application of a discrete choice experiment approach to support the design of a hepatitis C testing service in primary care. The International Journal on Drug Policy 2019;65:1-7. 19. Day E, Hellard M, Treloar C, Bruneau J, Martin NK, Ovrehus A, et al. Hepatitis C elimination among people who inject drugs: Challenges and recommendations for action within a health systems framework. Liver international : official journal of the International Association for the Study of the Liver 2018. 20. Platt L, Minozzi S, Reed J, Vickerman P, Hagan H, French C, et al. Needle and syringe programmes and opioid substitution therapy for preventing HCV transmission among people who inject drugs: findings from a Cochrane Review and meta-analysis. Addiction 2018;113(3):545-563. 21. Scott N, Sacks-Davis R, Pedrana A, Doyle J, Thompson A, Hellard M. Eliminating hepatitis C: The importance of frequent testing of people who inject drugs in high-prevalence settings. Journal of Viral Hepatitis 2018.