Fibromyalgi og epigenetik

Lars Arendt-Nielsen | maj 2019 | Reumatologi |

Lars Arendt-Nielsen
professor, dr.med., ph.d.,
Center for Pain and Neuroplasticity,
SMI, Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet,
Aalborg Universitet

Man kan undre sig over, at enæggede tvillinger har forskellige smertetærskler. De seneste års gennembrug inden for genetikken har omhandlet de såkaldte epigenetiske ændringer, som netop kan forklare de forskellige smertetærskler hos enæggede tvillinger. Direkte oversat betyder epigenetik “ved siden af genet”. 

Disse epigenetiske ændringer medfører funktionelle forandringer af genomet, uden at det involverer ændringer i selve DNA-sekvensen og kan aktivere eller deaktivere specifikke gener. Epigenetiske ændringer kan overføres til næste generation, uden at det direkte involverer ændringer i den genetiske kode.1 

Epigenetiske mekanismer har i dyreeksperimentelle smerte-studier vist at medføre langvarige ændringer i såvel det perifere som det centrale nervesystem. 

Epigenetikken er koblingen mellem miljø og genetik. Faktorer, som miljøgifte, kost, psykisk stress, frygt og mistrivsel, er nogle af de faktorer, der kan medføre ændringer i det epigenetiske mønster på DNA’et og derved slukke eller tænde for specifikke gener. Disse modifikationer kan eventuelt bidrage til pathogenesen af fibromyalgi og pege på en eventuel kobling mellem miljø og genetik for udvikling af sygdommen.2,3 

Forskellige miljøpåvirkninger har betydning for udvikling af fibromyalgi – såsom psykologiske og sociale stressfaktorer samt fysisk vold og misbrug4 – hvilket dermed indikerer, at epigenetiske modifikationer indirekte kan spille en rolle i udviklingen af sygdommen.

Epigenetikken er allerede et veludviklet forskningsområde inden for onkologien og har i dag medført udvikling af nye målrettede individuelle behandlinger (for eksempel myelomatose, brystkræft), men inden for smerteområdet er forskningen kun lige begyndt. 

DNA-sekvens modifikationer og fibromyalgi
Man har gennem “genome-wide association studies (GWASs)” forsøgt at afdække kandidat-gener, som kunne associeres med udvikling af kroniske smerter – men man har ikke haft succes med at finde gener, som kan forklare en væsentlig del af variationen. Omkring 100 gener er beskrevet som involveret i forskellige aspekter af smerte og smertebehandling, såsom natrium-kanaler, GCH1 (relateret til dopamin-systemet), my-opioid receptorer, COMT (nedbryder katekolaminer), FAAH-systemet (hæmmer nedbrydning af anandamide (endocannabinoid)) og GABAergic-mekanismer. 

Eksempler på tilfælde, hvor gen-mutationer har haft betydning for smertetilstande er for eksempel mutation af det gen, som styrer udviklingen af en specifik natrium-kanal inhibitor. Hos patienter med erythromelalgi (kronisk brændende smerter) er der sket en opregulering af NAV1.7-natriumkanalen. Ved den modsatte genetiske sygdom er patienterne derimod smerte-insensitive, da NAV1.7 kanalen er nedreguleret.

Få og mindre studier har undersøgt specifikke DNA-sekvens variationer (polymorfismer), som kunne associeres med udvikling af fibromyalgi.

Man har fundet 482 forskelligt udtrykte gener mellem fibromyalgi-patienter og raske, som blandt andet kan medføre en opregulering af gener, der er relateret til inflammatoriske cytokiner (IL10, IL25 og 1L36A).5

Derudover er der fundet opregulering af gener (SLC1A5 og SLC25A22), som koder for glutamat transport i centralnervesystemet.6 Det metabotrope glutamate receptor-gen (GRM6), som er relateret til cyclic AMP-kaskaden, og som er involveret i neuropatiske signaleringsmekanismer om dorsal hornet, er også opreguleret i fibromyalgi.

Epigenetik og fibromyalgi
Grundet den manglende succes inden for GWAS og smerte er man begyndt at undersøge, om epigenetiske ændringer og relaterede biomarkører kunne bidrage til forståelsen vedrørende udvikling af kroniske smerter. Identifikation af ændringer på specifikke gener kunne måske lede til udvikling af målrettet epigenetisk smertebehandling.8

Man har i første omgang interesseret sig for epigenetiske ændringer ved kroniske smertetilstande, hvor man ikke har en solid patofysiologisk forståelse og hvor behandlingen ikke er optimal. En af disse tilstande er netop fibromyalgi med en prævalens på 1-5%, og er karakteriseret ved mange forskellige symptomer (udbredt smerte, smerte sensibilisering, træthed, søvnproblemer, kognitive dysfunktioner, depression).9

Da der er 13,6 gange øget risiko for, at første-generations led ligeledes kommer til at lide af fibromyalgi, synes der at være en vis arvelig disponering.10 Man har i basale studier vist, at epigenetiske ændringer på lignende vis kan nedarves som gendefekter,11 hvorfor den høje risiko hos første generation måske delvist kunne være relateret til nedarvede epigenetiske modifikationer. 

Man kan således detektere epigenetiske ændringer i plasma ved at måle mikroRNA (miRNA), som er små RNA-molekyler (ca. 22 nukleotider lange), og som kan kontrollere negativt specifikke geners funktion. Man kender ca. 460 forskellige humane miRNA-molekyler, og nogle af disse har indflydelse på udvikling af smerter og har højst sandsynligt også en indflydelse på udvikling af fibromyalgi.

MiRNA-molekyler regulerer ca. 30% af de humane gener,12 og hvert miRNA kan undertrykke hundredvis af gener.13 Forekomsten af miRNA i mange forskellige cellulære strukturer, samt deres extracellulære stabilitet, gør dem til egnede biomarkører til en bedre forståelse af ætiologien af komplekse sygdomme såsom cancer, men også af tilstande som fibromyalgi.

Epigenetiske ændringer er netop årsagen til, at enæggede tvillinger kan have forskellige smertetærskeller. Man har hos enæggede tvillinger fundet relation mellem smertetærsklen og graden af DNA-methylering (= graden af epigenetiske ændringer) i relation til TRPA1-genet.14 TRPA1-genet er instrumentelt for at udtrykke TRPA1-kanalen (receptoren), som er involveret i transduktionen af smerte og kløe på perifere smertereceptorer (nociceptorer). 

Et af de første studier omkring epigenetiske ændringer ved fibromyalgi2 fandt methylerede sekvenser på positioner, der kodede for generne BDNF, NAT15, HDAC4, PRKCA, RTN1 og PRKG1, som blandt andet er involveret i nerveudvikling og skelet/organ-udvikling samt kromatin-kondensation, der deaktiverer kromosomet. I et senere fibromyalgi-studie3 identificerede man 1610 forskelligt methylerede positioner: 1042 (65%) var hypomethyleret, og 568 (35%) var hypermethyleret sammenlignet med raske. 

De fleste af de identificerede methylerede regioner har med transduktion og calcium-signalering, MAPK-signaleringsmekanismer (kommunikation af et signal fra en receptor på overfladen af en celle til DNA’et i cellekernen), regulering af endocytose og receptor-interaktioner.3

Fremtidig mulig behandling af symptomer hos fibromyalgi-patienter
Lægemidler, der er målrettet de mediatorer og mekanismer, som provokerer epigenetiske ændringer (kromatin-modifikation og DNA-methylering/demethylering-mekanismerne, som er attraktive terapeutiske mål) er allerede udviklet for forskellige konditioner; specielt cancer, men også andre områder, som for eksempel autoimmune sygdomme, astma, type 2-diabetes samt metaboliske sygdomme af autisme, udviser afvigende gen-ekspressioner.

Mulighederne for fremadrettet at kunne revertere specifikke epigenetiske modifikationer hos fibromyalgi-patienter forekommer – og dermed også muligheden for at målrette en given behandling, som kan forbedre smertebilledet eller andre af de ofte involverede komorbiditeter.

En mere uddybende beskrivelse af epigenetike forandringer hos fibromyalgipatienter kan læses i vores netop publicerede artikel.15

Konklusion

Epigenetiske modifikationer kobler miljø og arv. Der er begyndende forklaringsmodeller for, hvorledes smertesystemets tilstand kan forandres gennem eksterne påvirkninger og måske være en af dispositionsfaktorerne for udvikling af kroniske smerter som eksempelvis fibromyalgi.

Interessekonflikter: Ingen

Referencer

1. Sonne-Hansen K, Etzerodt C, Helin K. Fra genetik til epigenetik. Aktuel Naturvidenskab 2014;3:36-40. 2. Menzies V, Lyon DE, Archer KJ, Zhou Q, Brumelle J, Jones KH, Gao G, York TP, Jackson-Cook C. Epigenetic alterations and an increased frequency of micronuclei in women with fibromyalgia. Nurs Res Pract 2013;2013:795784. 3. Ciampi de Andrade D, Maschietto M, Galhardoni R, Gouveia G, Chile T, Victorino Krepischi AC, Dale CS, Brunoni AR, Parravano DC, Cueva Moscoso AS, Raicher I, Kaziyama HHS, Teixeira MJ, Brentani HP. Epigenetics insights into chronic pain: DNA hypo-methylation in fibromyalgia – a controlled pilot-study. Pain 2017;158:1473-1480. 4. Haviland MG, Morton KR, Oda K, Fraser GE. Traumatic experiences, major life stressors, and self-reporting a physician-given fibromyalgia diagnosis. Psychiatry Res 2010;177:335-341. 5. Jones KD, Gelbart T, Whisenant TC, Waalen J, Mondala TS, Iklé DN, Salomon DR, Bennett RM, Kurian SM. Genome-wide expression profiling in the peripheral blood of patients with fibromyalgia. Clin Exp Rheumatol 2016;34:89-98. 6. Nakamura T, Schwander SK, Donnelly R, Ortega F, Togo F, Broderick G, Yamamoto Y, Cherniack NS, Rapoport D, Natelson BH. Cytokines across the night in chronic fatigue syndrome with and without fibromyalgia. Clin Vaccine Immunol 2010;17:582-587. 7. Montana MC, Gereau RW. Metabotropic glutamate receptors as targets for analgesia: antagonism, activation, and allosteric modulation. Curr Pharm Biotechnol 2011;12:1681-1688. 8. Niederberger E, Resch E, Parnham MJ, Geisslinger G. Drugging the pain epigenome. Nat Rev Neurol 2017;13(7):434-447. 9. Walitt B, Nahin RL, Katz RS, Bergman MJ, Wolfe F. The Prevalence and Characteristics of Fibromyalgia in the 2012 National Health Interview Survey. PLoS One 2015;10(9):e0138024. 10. Arnold LM, Fan J, Russell IJ, Yunus MB, Khan MA, Kushner I, Olson JM, Iyengar SK. The fibromyalgia family study: a genome-wide linkage scan study. Arthritis Rheum 2013; 65:1122-1128. 11. Heard E, Martienssen RA. Transgenerational epigenetic inheritance: myths and mechanisms. Cell 2014;157(1):95-109. 12. Lewis BP, Burge CB, Bartel DP. Conserved seed pairing, often flanked by adenosines, indicates that thousands of human genes are microRNA targets. Cell 2005;120:15-20. 13. Baek D, Villén J, Shin C, Camargo FD, Gygi SP, Bartel DP. The impact of microRNAs on protein output. Nature 2008;455:64-71. 14. Bell JT, Loomis AK, Butcher LM, Gao F, Zhang B, Hyde CL, Sun J, Wu H, Ward K, Harris J, Scollen S, Davies MN, Schalkwyk LC, Mill J; MuTHER Consortium, Williams FM, Li N, Deloukas P, Beck S, McMahon SB, Wang J, John SL, Spector TD. Differential methylation of the TRPA1 promoter in pain sensitivity. Nat Commun 2014;5:2978. 15. D’Agnelli S, Arendt-Nielsen L, Gerra MC, Zatorri K, Boggiani L, Baciarello M, Bignami E. Fibromyalgia: Genetics and epigenetics insights may provide the basis for the development of diagnostic biomarkers. Mol Pain 2019 Jan-Dec;15:1744806918819944.