Trænings-inducerede ændringer i visceralt fedt er reguleret via IL-6 signalering – et randomiseret kontrolleret studie

Regitse Højgaard Christensen | Mar 2019 | #0071A7 |

Regitse Højgaard Christensen
læge,
Trygfondens Center for
Aktiv Sundhed, Rigshospitalet

Anne-Sophie Wedell Neergaard
læge,
Trygfondens Center for
Aktiv Sundhed, Rigshospitalet

Louise Lang Lehrskov
læge, ph.d.,
Trygfondens Center for
Aktiv Sundhed, Rigshospitalet

Visceralt fedt er en risikofaktor associeret med udvikling af en række sygdomme, herunder type 2-diabetes1 og andre kardiometaboliske sygdomme.2 Forøgede mængder af visceralt fedt er ydermere associeret med øget mortalitet.3 Sammenlignet med det subkutane fedtvæv er det viscerale fedt mere pro-inflammatorisk og metabolisk aktivt. Disse egenskaber menes at være afgørende for det viscerale fedts patogene karakter.4

Fysisk aktivitets betydning for visceralt fedt
Hvor få ugers inaktivitet øger mængden af visceralt fedt,5 medfører fysisk aktivitet en reduktion i det viscerale fedt ved at stimulere lipolysen (nedbrydning af triglycerid til glycerol og tre frie fedtsyrer) og betaoxidationen af fedtsyrer (fedtforbrænding).6 Disse effekter er vist at være delvist betinget af adrenalin,6 men med tanke på de multiple signaleringsveje, der aktiveres ved fysisk aktivitet, er det plausibelt, at andre mekanismer også spiller en rolle. 

Interleukin-6 som myokin
Skeletmuskulaturen frigiver en lang række af cytokiner og peptider ved fysisk aktivitet.7 Disse kaldes myokiner og er karakteriseret ved at have autokrine, parakrine og endokrine effekter.7 Det først opdagede myokin, interleukin-6 (IL-6), blev identificeret for ca. 20 år siden.8 IL-6 frigives fra kontraherende skeletmuskel-fibre,9 og frigivelsen af IL-6 stiger med varigheden og intensiteten af fysisk aktivitet.10,11 Eftersom IL-6 er impliceret i fedtmetabolismen, er det nærliggende at forestille sig, at fysisk aktivitets-induceret IL-6 spiller en rolle for træningsadaptationer, herunder det træningsinducerede tab af visceralt fedt.12 

Interleukin-6 og dets rolle i fedtmetabolismen
I de seneste to årtier har IL-6 været genstand for betydelig forskningsmæssig interesse i forhold til dets rolle i glukose-13 og fedtmetabolismen.14 Fra musestudier ved vi, at mus, som mangler IL-6 genet (IL-6 knockout mus) udvikler svær fedme, som delvis reverteres, når de får indgivet IL-6 i repetetive doser.15 Fra studier hos raske personer ved vi, at en enkelt infusion af IL-6 stimulerer lipolysen og betaoxidationen af fedtsyrer.14 Det er således entydigt vist både i humane og i musestudier, at IL-6 spiller en central rolle i reguleringen af fedtmetabolismen.

Kan fedtreducerende effekter af træning skyldes interleukin-6?
På Trygfondens Center for Aktiv Sundhed på Rigshospitalet har vi udført et randomiseret klinisk forsøg, hvor vi undersøgte, hvilken rolle IL-6 spiller for effekten af træning. Konkret undersøgte vi, om IL-6 er nødvendigt for, at træning kan reducere mængden af visceralt fedt. 

Deltagerne var abdominalt overvægtige, men ellers raske kvinder og mænd. De blev randomiseret efter et 2×2 faktorielt studiedesign til træning (ja/nej) kombineret med IL-6 receptor-blokade (ja/nej), for at se om IL-6 receptor-blokaden forhindrede det træningsinducerede tab af visceralt fedt.16 

Der var således to grupper, der trænede: Den ene gruppe fik samtidigt vedvarende IL-6 receptor-blokade, mens den anden gruppe fik saltvand (placebo). På samme måde var der to kontrolgrupper, hvoraf en gruppe fik IL-6 receptor-blokade, og en gruppe fik placebo i form af saltvand. Denne opsætning gjorde det muligt at evaluere isolerede effekter af IL-6 receptor-blokade og effekter af at træning med/uden blokeret IL-6 signalering. 

Træningen bestod af tre måneders superviseret interval-baseret, høj-intens cykeltræning ved 70-85% af den maksimale iltoptagelse (VO2 max). Under interventionen blev kosten monitoreret for at sikre, at eventuelle observerede effekter opstod på baggrund af interventionen og ikke på grund af en eventuel kostomlægning. Visceralt fedt måltes før og efter træningsinterventionen ved hjælp af MRI (guldstandard).

Resultaterne fra studiet blev publiceret i december 2018 i tidsskriftet Cell Metabolism17 og viste, at gruppen som trænede (og fik placebo) tabte visceralt fedt i forhold til gruppen, som ikke trænede (men også fik placebo). Det træningsinducerede fedttab var dog fuldstændig ophævet hos gruppen, der trænede og samtidig fik IL-6 receptor-blokade. 

Dette resultat viser, at IL-6 er nødvendigt for at opnå et tab af visceralt fedt ved træning. Vi fandt desuden, at gruppen, som ikke trænede, men fik IL-6 receptor-blokade, forøgede den viscerale fedtmasse samt det totale kolesterolindhold i blodet når pre- og post-interventions-værdier blev sammenlignet. Dette resultat understreger, at IL-6 spiller en fysiologisk rolle i reguleringen af fedtmetabolismen, hvilket stemmer overens med tidligere resultater både hos mus og hos mennesker.14,15 

Konsekvenser for folk som behandles med IL-6 receptor-blokade
IL-6 receptor-blokade anvendes til behandling af reumatologiske lidelser med utilfredsstillende effekt af standardbehandling.18 Vi ved, at vægtøgning og en forværret lipidprofil, med stigning i totalt kolesterol og LDL, er velkendte bivirkninger af IL-6 receptor-blokade.19 På trods af denne forværring i lipidprofil er det vigtigt at understrege, at patienter, som behandles med IL-6 receptor-blokade, ikke har en øget risiko for at få et fatalt/non-fatalt myokardieinfarkt eller slagtilfælde (MACE).20 

Dette skyldes formentlig, at sygdomsaktivitet, herunder den forøgede systemiske inflammation, øger risikoen for MACE hos sådanne patienter.20 Derfor er det afgørende at bremse sygdomsaktivitet ved at behandle relevante patienter med IL-6 receptor-blokade på trods af de metaboliske bivirkninger, som følger med, og som vi også finder i det aktuelle studie.

Konklusion

Vores nye studie viser, at uden IL-6 er det ikke muligt at opnå et tab af visceralt fedt ved træning. Desuden viser vores studie, at IL-6 i sig selv spiller en rolle i reguleringen af den viscerale fedtmasse. Det vil være interessant at klarlægge, om man med gentagne IL-6 injektioner opnår det samme viscerale fedttab, som opnås ved fysisk træning. Dette kunne potentielt åbne muligheden for at udvikle et medicinsk supplement/pendant til fysisk aktivitet.

Interessekonflikter: Ingen

Referencer

1. Teixeira MG, Higuchi AK, Emília E, Rocha B, Giovanni F, Vieira D. The Influence of Body Fat Distribution on the Incidence of Diabetes Mellitus: 13.5 Years of Follow-up of the Participants in the Study of Men Born in 1913. Diabetes 1985;34:1055-1058. 2. Haffner SM. Abdominal Adiposity and Cardiometabolic Risk: Do We Have All the Answers? Am J Med 2007;120:10-16. 3. Pischon T, Boeing H, Hoffmann K, Bergmann M, Schulze MB, Overvad K, et al. General and Abdominal Adiposity and Risk of Death in Europe. N Engl J Med 2008;359(20):2105-2120. 4. Tamara T, Thomas T, Yi Z, Karagiannides I, Pothoulakis C, Jensen M, Kirkland J. Mechanisms and Metabolic Implications of Regional Differences among Fat Depots. Cell Metab 2013;17(5):644-656. 5. Olsen RH, Krogh-Madsen R, Thomsen C, Booth FW, Pedersen BK. Metabolic Responses to Reduced Daily Steps. JAMA 2008;4-6. 6. de Glisezinski I, Larrouy D, Bajzova M, Koppo K, Polak J, Berlan M, et al. Adrenaline but not noradrenaline is a determinant of exercise-induced lipid mobilization in human subcutaneous adipose tissue. J Physiol 2009;587(13):3393-3404. 7. Pedersen BK, Febbraio M a. Muscles, exercise and obesity: skeletal muscle as a secretory organ. Nat Rev Endocrinol 2012;8(8):457-465. 8. Ostrowski K, Rohde T, Zacho M, Asp S, Pedersen B. Evidence that IL-6 is produced in skeletal muscle during intense long-term muscle activity J Physiol 1998;508:949-953. 9. Steensberg A, van Hall G, Osada T, Sacchetti BSM, Pedersen BK. Production of interleukin-6 in contracting human skeletal muscles can account for the exercise-induced increase in plasma interleukin-6. J Physiol 2000;529(1):237-242. 10. Helge JW, Stallknecht B, Pedersen BK, Galbo H, Kiens B, Richter E a. The effect of graded exercise on IL-6 release and glucose uptake in human skeletal muscle. J Physiol 2003;546:299-305. 11. Fischer C. Interleukin-6 in acute exercise and training: what is the biological relevance. Exerc Immunol Rev 2006 Nov;12:6-33. 12. Nordby P, Auerbach PL, Rosenkilde M, Kristiansen L, Thomasen JR, Rygaard L, et al. Endurance Training Per Se Increases Metabolic Health in Young, Moderately Overweight Men. Obesity 2012;20(11):2202-2212. 13. Lang LL, Lyngbaek MP, Soederlund L, Legaard GE, Ehses JA, Heywood SE, et al. Interleukin-6 Delays Gastric Emptying in Humans with Direct Effects on Glycemic Control. Cell Metab 2018;27(6):1201-1211. 14. Van Hall G, Steensberg A, Sacchetti M, Fischer C, Keller C, Schjerling P, et al. Interleukin-6 stimulates lipolysis and fat oxidation in humans. J Clin Endocrinol Metab 2003;88(7):3005-3010. 15. Wallenius V, Wallenius K, Ahren B, Rudling M, Carlsten H, Dickson SL, et al. Interleukin-6-deficient mice develop mature-onset obesity. Nat Med 2002;8(1):75-79. 16. Christensen RH, Lehrskov LL, Legård GE, Dorph EB, Nymand S, Ball MK, et al. The role of exercise combined with tocilizumab in visceral and epicardial adipose tissue and gastric emptying rate in abdominally obese participants : protocol for a randomised controlled trial. Trials 2018;19(266):1-11. 17. Wedell-Neergaard A-S, Lehrskov LL, Christensen RH, Legaard GE, Dorph EB, Larsen MK, et al. Exercise-Induced Changes in Visceral Adipose Tissue Mass are Regulated by IL-6 Signaling: A Randomized Controlled Trial. Cell Metab 2018;1-12. 18. Genovese MC, McKay JD, Nasonov EL, Mysler EF, Da Silva NA, Alecock E, et al. Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs: The tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drug the. Arthritis Rheum 2008;58(10):2968-2980. 19. Choy E, Sattar N. Interpreting lipid levels in the context of high-grade inflammatory states with a focus on rheumatoid arthritis: A challenge to conventional cardiovascular risk actions. Ann Rheum Dis 2009;68(4):460-469. 20. Rao VU, Pavlov A, Klearman M, Musselman D, Giles JT, Bathon JM, et al. An evaluation of risk factors for major adverse cardiovascular events during tocilizumab therapy. Arthritis Rheumatol 2015;67(2):372-380.