Blod-hjerne-barriere permeabilitet forudser to-års behandlingseffekten af Natalizumab eller Fingolimod ved relapsing-remitting multipel sklerose

Helle J. Simonsen | Feb 2019 | Psykiatri | Multipel Sklerose |

Helle J. Simonsen
bioanalytiker,
Enhed for Funktionel Billeddiagnostik,
Klinik for Kliinisk Fysiologi,
Nuklearmedicin og PET,
Rigshospitalet, Glostrup

Jette L. Frederiksen
læge,
Skleroseklinikken,
Neurologisk Afdeling,
Rigshospitalet,
Glostrup

Stig P. Cramer
læge, ph.d.,
Enhed for Funktionel Billeddiagnostik,
Klinik for Kliinisk Fysiologi,
Nuklearmedicin og PET,
Rigshospitalet, Glostrup

Henrik B. W. Larsson,
læge,
Enhed for Funktionel Billeddiagnostik,
Klinik for Klinisk Fysiologi,
Nuklearmedicin og PET,
Rigshospitalet, Glostrup

Vi har på Rigshospitalet i Glostrup siden 2011 arbejdet på at udvikle og optimere en magnetisk resonans (MR)-metode, kaldet dynamisk kontrastforstærket MRI (DCE-MRI) til brug i vores undersøgelser af patienter med multipel sklerose (MS). DCE-metoden gør os i stand til at kvantificere permeabiliteten af blod-hjerne-barrieren i forskellige vævstyper i hjernen. Metoden er baseret på måling af ændringer i T1-relaksationen efter indgift af MR kontraststof, ved hjælp af dynamisk billedoptagelse.

Tidligere studie af patienter med MS
Vi har i et tidligere studie vist, at sklerosepatienter har signifikant højere permeabilitet af blod-hjerne-barrieren (BBB) i den periventrikulære, tilsyneladende raske, hvide substans, sammenlignet med tilsvarende hvid substans hos raske kontrolpersoner. Vi fandt, at BBB var signifikant mere utæt, når patienterne med MS indenfor de seneste tre måneder havde oplevet et skleroseattak og at patienter, der fik immunmodulerende behandling, i form af Interferon-beta eller Glatirameracetat, havde lavere permeabilitet.1

Nye behandlingsmuligheder for MS-patienter
Der er i de senere år gjort store fremskridt i forhold til antallet af tilgængelige behandlingsmuligheder for MS-patienter. De medicinske behandlinger, der i dag er til rådighed, er meget dyre, men de har med stor succes reduceret antallet af nye attakker og forekomsten af nye T2-læsioner på MR. For at overvåge sygdomsaktivitet af MS-patienter foretages en klinisk vurdering af attakker og/eller progression, samt forekomst af nye T2-læsioner på MR-scanningerne. Men dels er attakker og nye T2-læsioner dårligt korreleret med hinanden,2og i kliniske lægemiddelforsøg ses det ofte, at den observerede reduktion i antallet af attakker ikke fører til den forventede reduktion i akkumuleret handicap.3

Ligeledes viser studier af patienter med godartet MS, defineret ved få attakker og lav forekomst af T2-læsioner, at der stadig foregår en betydelig hjerneatrofi sammenlignet med raske kontrolpersoner.4Disse fund peger i retning af, at der hos MS-patienter foregår en konstant underliggende subklinisk inflammatorisk betinget sygdomsaktivitet. Med vores DCE MR-målemetode af blod-hjerne-barrierepermeabiliteten har vi i et nyt studie vist, at vi er i stand til at forudse behandlingsrespons efter to års behandling med enten Natalizumab eller Fingolimod.

Blod-hjerne-barriere permeabilitet forudser behandlingseffekten af Natalizumab eller Fingolimod ved relapsing-remitting multipel sklerose
I et nyligt publiceret studie5har vi undersøgt, hvorvidt permeabiliteten af blod-hjernebarriere (BBB), målt med DCE-MRI-metoden, kan påvise tidlig suboptimal behandlingsrespons ved relapsing-remitting multipel sklerose (RRMS). 35 RRMS-patienter, der påbegyndte behandling med Fingolimod eller Natalizumab, indgik i studiet. Patienterne blev scannet på vores 3Tesla MR-scanner. Udover en traditionel klinisk scanning, fik de foretaget en DCE-MRI-måling, inden de påbegyndte behandlingen, samt henholdsvis tre og seks måneder efter behandling. Vi anvendte tracerkinetik til at modellere permeabiliteten af BBB. Alle forsøgspersoner havde regelmæssige kliniske opfølgningsbesøg 3, 6, 12, 18 og 24 måneder efter behandling som led i standard klinisk praksis. Kliniske data blev indhentet for hver patient to år efter afslutning af andenvalgs behandling.

Suboptimal behandlingsrespons defineredes som no-evidence-of-disease-activity (NEDA) efter to års behandling, defineret som fraværet af:
• Kliniske attakker.
• Nye eller ekspanderende T2-læsioner på MR eller
• en verificeret stigning i EDSS score.

Efter et år med andenvalgs-behandling havde 12 ud af 35 patienter mistet NEDA-status, efter to år steg antallet til 15 patienter ud af 35.

Konklusion

Patienter med tab af NEDA-status efter to år havde i gennemsnit 51% højere BBB-permeabilitet i den normale hvide substans (NAWM) målt efter seks måneders behandling sammenlignet med patienter, som opretholdt deres NEDA-status. Vi fandt, at permeabiliteten i NAWM målt med vores DCE-metode efter seks måneder var en god indikator til at forudsige tab af NEDA-status efter to år og dermed kunne forudsige en suboptimal behandlingseffekt med en sensitivitet på 73% og specificitet på 82%. 

Tak til radiograf Bente Sonne Møller og radiograf Karina Elin Segers for hjælp med scanning af patienterne.

Referencer

1. Cramer SP, Modvig S, Simonsen HJ, Frederisen JL, Larsson HBW. Permeability of the blood-brain barrier predicts conversion from optic neuritis to multiple sclerosis. Brain 2015;1-13. 2. Barkhof F. The clinic-radiological paradox in multiple sclerosis revisited. Curr Opin Neurol 2002;15(3):239-245. 3. Scalfari A, Neuhaus A, Degenhardt A, Rice GP, Muraro PA, Daumer M, Ebers GC. The natural history of multiple sclerosis, ageographically based study 10: Relapses and long-term disability. Brain 2010;133:1914-1929. 4. Gautheir SA, Berger AM, Liptak Z, Duan Y, Egorova S, Buckle GJ, Glanz BI, Khoury SJ, Bakshi R, Weiner HL, Guttmann CRG. Rate of brain atrophy in benign vs early multiple sclerosis. Ach Neurol 2009; 66(2):234-237. 5. Cramer SP, MD, Simonsen HJ, Varatharaj A, Galea I, Frederiksen JL, Larsson HBW. Permeability of the blood-brain barrier predicts no evidence of disease activity at 2 years after Natalizumab or Fingolimod treatment in relapsing-remitting multiple sclerosis. Ann Neurol. 2018 May;83(5):902-914.