Irritabel Tyktarm (IBS)

Spiller tarmbakterier en rolle ved gigt?

Maja Skov Kragsnæs | Jan 2019 | Reumatologi |

Maja Skov Kragsnæs
læge, ph.d.-studerende,
Reumatologisk Forskningsenhed,
Reumatologisk Afdeling,
Odense Universitetshospital

Det vrimler med liv i vores tarme. Denne mangfoldige verden af bakterier og andre mikroorganismer får i disse år stor opmærksomhed. En stigende mængde data kobler en abnorm bakterieflora i mave-tarm-systemet med flere autoimmune og inflammatoriske sygdomme herunder led- og bindevævssygdomme. 

Selvom årsagssammenhængen stadig er uafklaret spekuleres der i, om tarmens bakteriesammensætning kan være en afgørende faktor for udviklingen og forløbet af disse sygdomme hos genetisk disponerede personer. Hvis svaret er ”ja”, rummer det nyskabende og store perspektiver for den fremtidige forebyggelse og behandling af immunmedierede sygdomme. 

Tarmbakterier
Vores mave-tarm-system er koloniseret af billioner af bakterier. Der findes langt over 1000 forskellige arter, og hver især bærer vi rundt på vores egen unikke tarmbakterie-sammensætning. Både genetik og miljøfaktorer har betydning for, hvilke bakterier og andre mikroorganismer (virus, svampe), der holder til i vores tarme. Allerede ved fødslen mødes vi af de første bakterier, og op gennem børne- og ungdomsårene kommer der flere og flere til. 

Disse bakterier formår at indgå i et fællesskab, der på unik vis kan leve i balance med hinanden og i ligevægt med deres vært, mennesket. Under normale (optimale) omstændigheder lever vi i fordragelig symbiose med vores tarmbakterier. Vi nyder godt af deres tilstedeværelse, der blandt andet bidrager til at øge vores optagelse af flere vigtige vitaminer og hjælper os med at nedbryde føderester, som vores mave-tarm-system ikke selv kan fordøje. 

Flere af bakterierne bidrager tillige med at styrke vores tarmvæg, så den vedbliver med at være tæt og uigennemtrængelig for skadelige mikroorganismer. Disse gavnlige bakterier kan også frigive stoffer, der er med til at holde sygdomsfremkaldende bakterier nede. Og sidst men ikke mindst spiller bakterierne en afgørende rolle for udviklingen og aktiviteten af vores immunforsvar.

Tarmens forsvar
Tarmen har en stor overflade mod den omgivende verden, og tarmvæggen udgør derfor en vigtig fysisk og kemisk barriere mod det ydre ”fremmede” miljø. Det er således ikke overraskende, at størstedelen af kroppens immunceller findes her. Samtidig spiller tarmens bakteriesammensætning en central rolle for den tidlige udvikling af vores immunforsvar, og for hvordan både det innate og tillærte immunrespons fremadrettet aktiveres og kontrolleres. 

Balancen mellem tolerance og inflammation er som bekendt afgørende for et sundt og velfungerende immunapparat. En høj diversitet i bakteriesammensætningen menes at have en gunstig indvirkning på immuncellernes funktion samt udviklingen af blandt andet regulatoriske T-celler. Ud over at immuncellerne skal kunne skelne selv fra non-selv er det essentielt, at de kan genkende egne gode bakterier, og ikke reagerer uhensigtsmæssigt på deres tilstedeværelse.    

Koblingen mellem tarm og gigt
Reaktiv artritis, der kan udløses af en forudgående tarminfektion, er et klassisk eksempel på, hvordan forekomsten af bestemte tarmbakterier kan initiere blandt andet led- og seneinflammation.1 Også patienter med kronisk inflammatoriske tarmsygdomme har en betydelig risiko for at udvikle et lignende klinisk billede med led- og senesymptomer. Den bagvedliggende immunologiske mekanisme er dog stadig uafklaret. Ved de øvrige tilstande tilhørende spondylartrit-familien er tarmens rolle mindre oplagt, selvom det længe har været kendt, at op imod halvdelen af disse patienter har subklinisk tarminflammation.2 

Gennem de seneste år har flere studier påvist, at patienter med psoriasis- og rygsøjlegígt også har en abnorm bakteriesammensætning i fæces – en såkaldt ”dysbiose” – med forskydninger i bakteriefloraen.3 Her fortrænges flere af de gavnlige tarmbakterier, mens andre – potentielt patogene – bakterier dominerer. Også patienter med leddegigt og bindevævssygdomme har en tarmflora, der adskiller sig signifikant fra i øvrigt sammenlignelige raske kontrolpersoner.4,5 

Selvom disse reumatologiske sygdomme er associeret med en dysbiose i tarmen, er en kausal årsagssammenhæng endnu ikke blevet påvist. Det er ej heller dokumenteret, om det i givet fald er sygdommen, der påvirker bakteriesammensætningen, eller om det initialt er bakterierne, der fremprovokerer sygdommen. Hvis det sidste er tilfældet, kan tarmen vise sig at være arnestedet for initieringen af den inflammatoriske kaskade, der driver disse komplekse sygdomme. 

Den immunologiske aktivering
Flere immunologiske mekanismer menes at være i spil. For det første kan en dysbiotisk bakteriesammensætning fremprovokere en lokal inflammation i tarmslimhinden, hvorved tarmens fysiske barrierer svækkes. Dette kan åbne op for en strøm af bakterieprodukter og andre mikrobielle antigener, der enten lokalt i tarmen eller via translokation til andre organer kan fremprovokere et immunologisk respons. 

I tråd med dette har enkelte studier påvist forekomsten af bakterielle antigener i inflammeret synovialis.6 For det andet kan en bakteriel ubalance sænke grænsen for, hvornår det innate immunrespons aktiveres, og herved inducere et hyperrespons mod ”kendte” og normalvis gavnlige bakterier. Andre immunologiske mekanismer er ”molecular mimicry”, hvor en immunogen aminosyresekvens fra en bakterie ligner en tilsvarende human sekvens og herved fremprovokerer en autoimmun reaktion. 

Dette fænomen ses blandt andet ved reumatisk feber, hvor antistoffer rettet mod streptokokkens M-protein krydsreagerer med lignende strukturer i led-, hjerte- og hjernevæv. Ved leddegigt er der tilsvarende fundet antigenpræsentation af to peptider (N-acetylglucosamine-6-sulfatase og filamin A), der ligner proteiner fra tarmbakterien Prevotella copri. Interessant er det, at denne bakterie netop er fremtræd-ende i fæces hos patienter med nydiagnos-ticeret leddegigt.7 

Det er også påvist, at citrullering (post-translationel omdannels af arginin til citrullin) kan katalyseres af bakterien Porphyromonas gingivalis, der blandt andet findes i mundhulen og tyktarmen. Efter citrulleringen ændrer værtens selvproteiner form og funktion, hvilket kan initiere dannelsen af autoantistoffer mod disse (anti-CCP antistoffer).8 Set i lyset af dette er det tankevækkende, at der hos patienter med leddegigt er observeret flere citrullerede proteiner i tyktarmens slimhinde, der ellers ikke ses hos raske kontrolpersoner.9 

Mulige behandlinger
Mange faktorer kan – i hvert fald kortvarigt – påvirke tarmens bakterier. Madvaner, livsstil, alkohol, rygning, motion, medicinindtag samt psykisk og fysisk stress er blot nogle af de faktorer, der menes at have stor betydning for hvilke bakterier, der trives i vores tarme. Herudover kan forekomsten af specifikke bakterier boostes ved indtag af pre- og probiotika. Den for tiden mest effektive måde at ændre en tarmflora på er dog at udføre en fæces-mikrobiota-transplantation, hvor tarmbakterier fra en rask donor overføres til en syg tarm. 

Studier har vist, at en sådan bakterieoverførsel kan ændre modtagerens tarmflora i en gunstig retning og herved rette op på dennes bakterieubalance.10 Metoden har vist sig at være meget effektiv til at behandle patienter med kronisk diarré grundet gentagende tarminfektioner med bakterien Clostridium difficile. Behandlingen kurerer mindst fire ud af fem efter blot en enkelt overførsel.11 Mange kan have lidt mavekneb, oppustethed og kvalme og enkelte også kortvarig feber lige efter overførslen, men langt de fleste har ingen større gener ved proceduren.12 Et nyligt udført forsøg med fæces-mikrobiota-transplantation i behandlingen af aktiv sygdom ved colitis ulcerosa har også vist lovende resultater.13 I litteraturen er der til dato ikke beskrevet forsøg med fæces-mikrobiota-transplantation til patienter med reumatologiske lidelser. 

FLORA studiet
Et dansk forskningsprojekt – FLORA – vil netop sætte fokus på dette underbelyste område.14 Her kan psoriasisgigtpatienter i methotrexat-behandling (p.o. eller s.c.) og med mindst tre hævede led deltage i et randomiseret, dobbeltblindet, placebo-kontrolleret studie, hvor halvdelen ved forsøgets påbegyndelse bliver behandlet med en fæces-mikrobiota-transplantation, mens de øvrige deltagere får vand (placebo) ved en lignende procedure. Deltagerne følges herefter tæt i seks måneder. 

Studiet udføres på gigtafdelingen på Odense Universitetshospital i tæt samarbejde med Gastroenterologisk- og Klinisk Immunologisk Afdeling. Patienter fra hele landet kan deltage, og der ydes transportgodtgørelse for deltagere, der er bosiddende uden for Region Syddanmark. Indtil nu har 15 patienter med svær psoriasisgigt deltaget, og vi har ikke observeret uventede bivirkninger eller haft komplikationer til proceduren. 

Vores håb er, at FLORA-studiet vil kaste nyt lys over samspillet mellem tarmbakterier og psoriasisgigt og – måske som det første studie i verden – vil påvise en kausal sammenhæng mellem tarmens bakterieflora og sygdomsaktiviteten ved psoriasisgigt. En detaljeret beskrivelse af FLORA-studiet samt link til deltagerinformationen kan findes på hjemmesiden www.gigtforskning.dk.

Konklusion

Et stadigt stigende antal studier påviser en association mellem tarmbakterier og immunmedierede sygdomme. Årsagssammenhængen kendes ikke – og er formentlig kompleks, men hvis tarmen viser sig at være arnestedet for udviklingen af flere reu-matologiske lidelser, kan denne nye viden potentielt revolutionere den nuværende anti-reumatiske behandling. 

FLORA-studiet er et dansk initiativ, der netop belyser dette emne ved at undersøge gennemførlighed, sikkerhed og effekt af fæces-mikrobiota-transplantation ved psoriasisgigt. Mon ”gut-modifying anti rheumatic drugs” (GMARDs) kan spille en rolle i fremtidens behandling af reumatiske sygdomme?

Interessekonflikter: Maja Skov Kragsnæs har ingen interessekonflikter i relation til denne artikel. FLORA studiet er støttet af Gigtforeningen, Psoriasis forskningsfonden, Odense Universitetshospital, Syddansk Universitet, Region Syddanmark, Regionernes Medicinpulje, Fabrikant Vilhelm Pedersen og Hustrus mindelegat (på anbefaling af Novo Nordisk Fonden) og Novartis Healthcare (unrestricted funds).

Referencer

1. Manasson J, Shen N, Garcia Ferrer HR, Ubeda C, Iraheta I, Heguy A, et al. Gut Microbiota Perturbations in Reactive Arthritis and Postinfectious Spondyloarthritis. Arthritis Rheumatol 2018 Feb;70(2):242-254. 2. van PL, van den Bosch F, Mielants H, Elewaut D. Mucosal inflammation in spondylarthritides: past, present, and future. Curr Rheumatol Rep 2011;13(5):409-415. 3. Scher JU, Ubeda C, Artacho A, Attur M, Isaac S, Reddy SM, et al. Decreased bacterial diversity characterizes an altered gut microbiota in psoriatic arthritis and resembles dysbiosis of inflammatory bowel disease. Arthritis Rheumatol 2014. 4. Zhang X, Zhang D, Jia HA-OX, Feng Q, Wang D, Liang D, et al. The oral and gut microbiomes are perturbed in rheumatoid arthritis and partly normalized after treatment. Nat Med 2015 Aug;21(8):895-905. 5. Ruiz L, Lopez P, Suarez A, Sanchez B, Margolles A. The role of gut microbiota in lupus: what we know in 2018? Expert Rev Clin Immunol 2018 Oct;14(10):787-792. 6. Totaro Mc, Cattani P, Ria F, Tolusso B, Gremese E, Fedele AL, D’Onghia S, et al. Porphyromonas gingivalis and the pathogenesis of rheumatoid arthritis: analysis of various compartments including the synovial tissue. Arthritis Res Ther 2013 Jun 18;15(3):66. 7. Pisetsky DS. How the gut inflames the joints. Ann Rheum Dis 2018 May;77(5):634-635. 8. McInnes IB, Schett G. The pathogenesis of rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2011 Dec 8;365(23):2205-2219. 9. Bennike TB, Ellingsen T, Glerup H, Bonderup OK, Carlsen TG, Meyer MK, et al. A Proteome Analysis of Rheumatoid Arthritis Gut Mucosa. J Proteome Res 2017 Jan 6;16(1):346-354. 10. Li SS, Zhu A, Benes V, Costea PI, Hercog R, Hildebrand F, et al. Durable coexistence of donor and recipient strains after fecal microbiota transplantation. Science 2016;352(6285):586-589. 11. van NE, Vrieze A, Nieuwdorp M, Fuentes S, Zoetendal EG, de Vos WM, et al. Duodenal infusion of donor feces for recurrent Clostridium difficile. N Engl J Med 2013;368(5):407-415. 12. Wang S, Xu M, Wang W, Cao X, Piao M, Khan S, et al. Systematic Review: Adverse Events of Fecal Microbiota Transplantation. PLoS One 2016;11(8):e0161174. 13. Paramsothy S, Kamm MA, Kaakoush NO, Walsh AJ, van den Bogaerde J, Samuel D, et al. Multidonor intensive faecal microbiota transplantation for active ulcerative colitis: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2017 Mar 25;389(10075):1218-1228. 14. Kragsnæs MS, Kjeldsen J, Horn HC, Munk HL, Pedersen FM, Holt HM, et al. Efficacy and safety of faecal microbiota transplantation in patients with psoriatic arthritis: protocol for a 6-month, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. BMJ Open 2018 Apr 27;8(4):e019231.