Venøs tromboemboli hos patienter med kronisk lymfatisk leukæmi

Inger Lise Gade, | Jan 2019 | Hæmatologi |

Inger Lise Gade,
læge,
Klinisk Institut,
Aalborg Universitet;
Hæmatologisk Afdeling,
Aalborg Universitetshospital

Ilse Christiansen
overlæge, dr.med.,
Hæmatologisk Afdeling,
Aalborg Universitetshospital

Signe Riddersholm
læge, ph.d.,
Anæstesiologisk Afdeling,
Aalborg Universitetshospital

Marianne Tang Severinsen,
overlæge, ph.d.,
Klinisk Institut,
Aalborg Universitet;
Hæmatologisk Afdeling,
Aalborg Universitetshospital

Venøs tromboemboli (VTE) omfatter dyb venetrombose og lungeemboli. Det er veldokumenteret, at cancerpatienter har høj risiko for VTE især i de første måneder efter cancerdiagnosen, og at cancerpatienter med VTE har betydelig dårligere overlevelse end VTE-fri cancer-patienter.1 

For nogle patienter opleves VTE som mere livstruende end det at have cancer, hvilket, sammen med udredning, behandling og følgesygdomme efter VTE, reducerer livskvaliteten for patienter med cancerassocieret VTE betragteligt.2 VTE kan potentielt forebygges med tromboseprofylakse, hvilket dog er behæftet med blødningsrisiko. 

Det er derfor vigtigt at identificere de cancerpatienter og de specifikke omstændigheder, hvorunder risikoen for VTE er størst. For patienter med kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) var dette dog ikke belyst særskilt. I et nyligt studie fandt vi, at CLL-patienterne havde ni gange så høj risiko for VTE i op til fem år efter CLL-diagnosen sammenlignet med en aldersmatchet baggrundsbefolkning.3

Det er kendt, at CLL-patienter relativt hyppigt får anden primær cancer.4 Vi ønskede at undersøge, om VTE hos CLL-patienter forekom særligt i forbindelse med anden primær cancer, hvordan risikoen for VTE var under CLL-behandling og hvordan den relaterede sig til CLL-prognostiske markører. Vi koblede data fra det danske CLL-register til landspatientregisteret og receptdatabasen, hvorfra vi fik information omkring henholdsvis VTE-diagnoser, andre primære cancerdiagnoser og perioder med antikoagulationsbehandling (AK-behandling).

Vi analyserede data fra de 3609 CLL-patienter, som blev diagnosticeret og registeret i CLL-databasen i perioden 2008 – september 2015. Median follow-up var 2,6 år, og medianalder på CLL-diagnosetidspunktet var 70,4 år. Mænd udgjorde 60% af hele populationen, og størstedelen havde WHO-performance status 0-1, ingen VTE forud for CLL-diagnosen og Binet stadie A. Omkring halvdelen havde muteret IgHV-status og Beta 2-mikroglobulin <4 mg/l i blodet (figur 1).

I løbet af studieperioden blev der registreret en VTE (event) i landspatientregisteret (ICD-10 koder I26 og/eller I80.1-I80.9) hos 102 af CLL-patienterne, men for ti af disse events var der enten kun en registreret diagnosekode fra skadestuen eller ingen efterfølgende recept på AK-behandling, hvorfor disse ti events ikke blev inkluderet i den efterfølgende analyse. 13% af CLL-patienterne udviklede en anden type kræft i forløbet (anden primær cancer efter CLL-diagnosen) og 24% af VTE’erne blev diagnosticeret hos CLL-patienter med anden primær cancer. Anden primær cancer blev behandlet som en tidsafhængig exponering i efterfølgende analyser, og sammen med død behandlet som competing risk for VTE efter CLL. 

VTE forekom hos 5% i gruppen af CLL-patienter, som fik anden primær cancer. I gruppen af CLL-patienter uden anden primær cancer fik 2% VTE. Den kumulerede incidens af VTE var også høj blandt CLL-patienter, som havde haft VTE før CLL-diagnosen. Omkring 10% af CLL-patienterne i denne gruppe fik VTE, mens mindre end 2% uden VTE før CLL-diagnosen fik VTE efterfølgende. Der var mindre forskelle i den kumulerede incidens af VTE afhængig af alder, WHO-performance status og CLL-prognostiske markører (figur 2).

Efter justering for CLL-risikogruppe, WHO-performance status, alder, køn AK-behandling og anden primær cancer – de to sidstnævnte som tidsafhængige variable, var effekten af anden primær cancer og tidligere VTE på risikoen for VTE efter CLL-diagnosen stærkere end markører for højrisiko CLL. Alder havde ikke markant indflydelse på risikoen for VTE blandt CLL-patienterne (figur 3).

Exponering for CLL-behandling øgede risikoen for VTE (justeret HR 2,4; 95% CI: 0,9-6,3). Flere forskellige typer kemoterapi, immunterapi og kombinationer heraf var repræsenteret hos de patienter, som fik VTE under pågående CLL-behandling.

CLL-patienter med VTE havde marginalt højere mortalitet end CLL-patienter uden VTE efter CLL-diagnosen (figur 4). WHO-performance status, alder, køn, CLL-risikoprofil eller forekomst af anden primær cancer havde ingen indflydelse på denne association (justeret HR for død var 2,1; 95% CI: 1,4-3,3) for CLL-patienter med VTE sammenlignet med CLL-patienter uden VTE). Den øgede mortalitet var mest udtalt for de yngste CLL-patienter.

Konklusion

Studiet viser, at exponering for en anden primær cancer efter CLL-diagnosen eller VTE før CLL-diagnosen er associeret med en fire-fem gange højere risiko for VTE, mens risikoen for VTE er mindre påvirket af negative prognostiske CLL-markører og CLL-behandling. De yngste CLL-patienter, som får VTE, har højere mortalitet end dem uden VTE. Derfor kan det overvejes at tilbyde yngre CLL-patienter med tidligere VTE, og eventuelt anden primær cancer eller højrisiko CLL-profil, tromboseprofylakse i visse perioder. Studiet er netop publiceret i Blood Advances5 og blev præsenteret på oral abstract session ved ASH 2018 i San Diego.

Referencer

1. Timp JF, Braekkan SK, Versteeg HH, Cannegieter SC. Epidemiology of cancer-associated venous thrombosis. Blood 2013 Sep;122(10):1712-1723. 2. Seaman S, Nelson A, Noble S. Cancer-associated thrombosis, low-molecular-weight heparin, and the patient experience: a qualitative study. Patient Prefer Adherence 2014;8:453-461. 3. Gade IL, Brækkan S, Næss IA, Hansen J-B, Rosendaal F, Cannegieter S, et al. Epidemiology of venous thromboembolism in hematological cancers: The Scandinavian Thrombosis and Cancer (STAC) cohort. Thromb Res 2017;158. 4. Beiggi S, Johnston JB, Seftel MD, Pitz MW, Kumar R, Banerji V, et al. Increased risk of second malignancies in chronic lymphocytic leukaemia patients as compared with follicular lymphoma patients: a Canadian population-based study. Br J Cancer 2013;109(5):1287-1290. 5. Gade IL, Riddersholm SJ, Christiansen I, Rewes A, Frederiksen M, Enggaard L, et al. Venous thromboembolism in chronic lymphocytic leukemia: a Danish nationwide cohort study. Blood Adv 2018 Nov 13;2(21):3025-3034.