Personlig medicin, ”black box” og tumorsfærer

Lars Henrik Jensen, | Jan 2019 | Onkologi |

Lars Henrik Jensen,
lektor,
overlæge, ph.d.,
Onkologisk Afdeling,
Sygehus Lillebælt, Vejle

Ideen med personlig medicin er tillokkende enkel: Lav en genprofil af tumor uanset cancertype, identificer specifikke forandringer og vælg det målrettede stof, der netop rammer det target. 

Trods mange års forskning findes der ikke et eneste positivt randomiseret forsøg, som beviser nogen klinisk gavn af denne tilgang. Undtagelsen, der bekræfter reglen, er mikrosatellit-instabilitet, der på tværs af tumortyper synes at prædiktere effekt af immunterapi. Alle andre molekylærbiologiske landvindinger bygger på den almindelige onkologiske tilgang med subgruppering af de enkelte cancere og empirisk optimering af den medicinske behandling. Der er derfor god anledning til at prøve andre tilgange.

”Black box”
I erkendelse af en given tumors kompleksitet og heterogenicitet kan man vælge at se en tumor som en ”black box”. Der er utallige mutationer og aktiverede signalveje, men som onkologer er vi primært interesserede i at få oplysninger om, hvilke af vores behandlinger, der har størst chance for at gavne vores patienter. Sammenligningen til mikrobiologien er nærliggende, hvor man i årtier har dyrket bakterier og gennemført resistensbestemmelse i laboratoriet inden en behandling. Denne tilgang er selvfølgelig også tidligere forsøgt inden for kræftbehandlingen, og det uden nogen klinisk brugbare resultater. De senere år har dog betydet en udvikling fra de tidligere 2D-tumorcellekulturer hen mod 3D-kulturer med ikke bare sfæriske tumorceller, men også stromavæv. 

Teorien og tidlige forsøg peger i retning af, at denne type mikrotumorer mere ligner situationen hos patienten end 2D-kulturer. En anden udvikling har været metoder til hurtigere at dyrke mikrotumorerne frem og andre metoder til at teste sensitiviteten for antineoplastiske midler. Resultatet er nu, at man inden for rimelig tid kan dyrke mange mikrotumorer fra en lille patientprøve, teste følsomheden for en stribe cytostatika og tilbyde patienten målrettet behandling. Det funktionelle aspekt ligger i, at man ikke er interesseret i små genomiske forandringer, men ser canceren som et hele og får et billede af, hvordan alle forhold i tumorceller og stromavæv interagerer med de tilgængelige behandlinger.

Formål
Ved alle nye metoder står man sig godt ved at antage nulhypotesen, nemlig at metoden ikke gavner patienterne. Vi har derfor designet et forsøg, der trinvis skal belyse skridtene frem til en egentlig anvendelse af tumorsfærer i kræftbehandlingen. Første trin er at undersøge, om det er muligt at tage levedygtige biopsier fra patienter med metastaser fra colorektalcancer, dyrke mikrotumorer og teste for sensitivitet af tilgængelige kræftmidler.

Metoder
I rammen af et større fase II-forsøg var der ilagt en interimanalyse af gennemførligheden hos ti patienter. Kravene til patienterne var metastatisk colorektalcancer, performace status 0-1 og tidligere behandling med alle standardmedikamina til denne sygdom. Der anvendtes grovnålsbiopsier og dyrkning, og resistensbestemmelse fulgte en etableret metode (IndiTreat®, 2cureX, København, Danmark). Kravet for at fortsætte fase II-forsøget var, at der opnåedes kliniske relevante behandlingsforslag hos mindst fem af de ti patienter.

Resultater
Gennem fire måneder blev ti patienter med metastatisk colorektalcancer inkluderet, og der blev taget biopsier fra lever (seks), peritoneum (to), retroperitoneum (en) og lunge (en). I flere tilfælde var rebiopsi nødvendig, og i alt blev der taget 19 biopsier ultralydsvejledt (14), CT-vejledt (tre) eller ved endoskopi (to). Hos syv patienter lykkedes biopsitagning, dyrkning af mikrotumorer og sensitivitetstestning. Den mediane tid fra biopsi til resultater var 34 dage. En væsentlig udfordring var at få taget biopsier med tilstrækkeligt mange levedygtige celler. Yderligere betød den langsomme vækst, at resultaterne forelå senere end forventet. Resultaterne retfærdiggjorde derfor en fortsættelse af fase II-forsøget.

Perspektiver
Vi har nu vist, at metoden er gennemførlig. Der er fortsat brug for optimering af biopsitagning og nedbringelse af svartiden. Fokus er nu på et tæt samarbejde med radiologer om karakterisering af de metastaser, der giver de bedste tumorsfærer. Der skal inkluderes i alt 90 patienter for at få sufficiente data til at sige, om der er tegn på klinisk effekt og dermed rationale for at fortsætte med metoden. Det er erfaringen fra flere randomiserede studier med patienter af denne type, at der yderst sjældent ses respons på behandling efter standardbehandling. Tungt behandlede metastaser har formentlig en anden biologi end naive tumorer. Derfor vil vi også teste metoden hos patienter, som ikke har været eksponeret for kemoterapi.

Konklusion

Det er vigtigt, at vi som onkologer er med til at udvikle den genomiske, personlige medicin, og det kan eventuelt ske ved at supplere med funktionelle metoder, der prædikterer resistens eller effekt af tilgængelige medicinske behandlinger. Vi har ikke kendskab til andre forsøg, hvor denne patientgruppe systematisk testes og også behandles ud fra in vitro-analyser af patientderiverede tumorsfærer. Vi har nu vist, at metoden er gennemførlig i klinisk praksis, og inklusionen fortsætter for at kunne beskrive kliniske endemål.

Interessekonflikter: Forskningssamarbejde med MSD, Incyte, 2cureX og Oncology Venture. Kongressponsorering af Bayer.

Referencer

1. Jensen LH, Dam C, Hagel G, Hansen C, Harling H, Havelund BM, Jakobsen A, Lindebjerg J, Rafaelsen S, Thastrup O, Hansen TF. Predictive value of in-vitro testing anti-cancer therapy sensitivity on 3D micro-tumors (tumoroids) from patients with metastatic colorectal cancer: A feasibility study. Annals of Oncology 2018;29:8.