Cirkulerende celle frit DNA og intrahepatisk kemoterapi til patienter med metastatisk colorectal cancer

Anders Kindberg Boysen | Jan 2019 | Onkologi |

Anders Kindberg Boysen
afdelingslæge,
Kræftafdelingen,
Aarhus Universitetshospital

Colorectal cancer er en af de hyppigste kræftformer på verdensplan, og der diagnosticeres næsten 5000 tilfælde om året i Danmark. Ca. halvdelen af patienterne udvikler metastatisk sygdom, enten ved debut af sygdommen eller efter en periode med sygdomsfrihed. Leveren er det organ, der hyppigst afficeres af metastaser. 

Patienter med metastatisk sygdom begrænset til leveren (liver limited mCRC, LLmCRC) udgør en særlig udfordring, da højt selekterede patienter med LLmCRC kan tilbydes lokal/regional behandling rettet mod metastaserne, hvor følgende udgør standardbehandlinger i Danmark til udvalgte patienter efter multidisciplinær drøftelse.1
Kirurgisk resektion
Radiofrekvens ablation (RFA)
Stereotaktisk strålebehandling (SBRT) 

HAI og celle frit DNA
Ved intrahepatisk behandling med kemoterapi (HAI, Hepatic Arterial Infusion) udnyttes leverens dobbelte blodforsyning til at administrere lægemidler direkte til leveren med lav systemisk koncentration. Oxaliplatin har en velegnet farmakologi til intrahepatisk administration og har været anvendt i flere studier konkomitant med systemisk capecitabine.2 

I løbet af de seneste årtier har HAI-behandling til patienter med LLmCRC været undersøgt både som:
Førstelinje-behandling for ny-diagnosticerede patienter.
Eksperimentel behandling for patienter med progression under alle standardbehandlinger.
Mulig adjuverende terapi efter operation for levermetastaser.3 

Behandlingen med HAI har aldrig vundet indpas som standardbehandling og tilbydes derfor kun til selekterede patienter i videnskabelige undersøgelser. Intrahepatisk kemoterapi er en moderat invasiv modalitet med anlæggelse af kateter via arteria femoralis i lysken. 

Som for andre lokalbehandlinger foregår selektionen af patienter primært ud fra billeddiagnostik, da der mangler valide prognostiske og prædiktive biomarkører. Frit cirkulerende DNA i blodbanen (cfDNA) er en lovende biomarkør for patienter med metastatisk colorectal cancer, som især er undersøgt for patienter, der får systemisk kemoterapi i palliativt øjemed.4 Anvendelsen af cfDNA er hæmmet af en kompleks og heterogen metodologi, og vi har derfor arbejdet med udviklingen af en simplere fluorescent-baseret metode til kvantificering af det totale niveau af cfDNA, således både muterede og ikke-muterede DNA-fragmenter.5 

HAI på ESMO 2019
På ESMO-kongressen i München i oktober 2018 blev der præsenteret to danske studier omkring den kohorte af patienter med LLmCRC, som i perioden november 2004 – maj 2010 blev behandlet med intrahepatisk oxaliplatin og systemisk capecitabine i en fase II-protokol på onkologisk afdeling i Herlev. Studiet blev ledet af overlæge Benny Vittrup Jensen, som præsenterede de kliniske data på kongressen.

Som tillæg til det kliniske studie præsenterede vi resultater af cfDNA-måling med fluorescent teknik foretaget på de blodprøver, som patienterne i studiet havde fået taget og gemt i en biobank. For 62 patienter var der en tilgængelig baseline-blodprøve, med en median koncentration af total cirkulerende DNA på 0,92 ng/µl (95% CI: 0,84-1,00). De patienter, som havde et objektivt respons på behandlingen (komplet eller partielt), havde en signifikant lavere baseline-værdi (0,91 ng/µl) end de patienter, der kun opnåede stabil sygdom eller progression (1,79 ng/µl) (p=0,02).

Yderligere så vi, at patienter med en baseline-værdi af cfDNA over 75-kvartilen havde en signifikant kortere samlet overlevelse på 2,4 år (95% CI: 0,7-2,8) mod 3,9 år (95% CI: 2,8-5,9) for patienter med en baseline-værdi af cfDNA lavere end 75-kvartilen (p=0,02).

Resultaterne tyder således på, at baseline-niveauet af cfDNA kan have en både prognostisk og prædiktiv værdi således, at patienter med lavt niveau af cfDNA både har bedre overlevelse og bedre respons på behandlingen.

Perspektiver
Med den hastige udvikling indenfor translationel forskning i både blodprøver og vævsprøver nærmer vi os en mere individualiseret behandling af den enkelte patient. Udviklingen har især været drevet af en avanceret teknologi, der kræver et betydeligt laboratoriearbejde med bearbejdning og oprensning af plasma, eksempelvis ved digital droplet PCR (ddPCR) eller Next Generation Sequencing (NGS). Fordelen ved dette er, at sygdomsspecifikke mutationer kan påvises i blodet, og dermed kan bidrage til den samlede biologiske viden om en patients sygdom.

En kvantificering af det totale DNA i blodbanen indeholder både sygdomsspecifikt DNA samt DNA frigivet fra normale celler. Dette vil derfor være en biomarkør, der er potentiel målbar og tilgængelig for alle patienter, også for den gruppe af patienter, som ikke har målbart tumor-specifikt DNA.

Konklusion

Intrahepatisk kemoterapi med oxaliplatin konkomitant med systemisk capecitabine er en eksperimentel behandling til patienter med metastatisk colorectal cancer, hvor metastaserne er begrænset til leveren. I dette studie har vi vist, at patienter med et højt niveau af frit cirkulerende DNA har en dårligere prognose med en kortere overlevelse og muligvis svagere respons på behandlingen. Total DNA i blodet kan derfor være en lovende biomarkør for denne gruppe af patienter.

Interessekonflikter: Advisory board: Bayer A/S 

Økonomisk støtte til kongresrejser: Bayer A/S, Roche

Referencer

1. Boysen AK, Spindler KL, Høyer M, et al. Metastasis directed therapy for liver and lung metastases from colorectal cancer – a population based study. Int J Cancer 2018 Dec 15;143(12):3218-3226. 2. Dzodic R, Gomez-Abuin G, Rougier P, et al. Pharmacokinetic advantage of intra-arterial hepatic oxaliplatin administration: comparative results with cisplatin using a rabbit VX2 tumor model. Anticancer Drugs 2004;15:647-650. 3. Mocellin S, Pilati P, Lise M, et al. Meta-Analysis of Hepatic Arterial Infusion for Unresectable Liver Metastases From Colorectal Cancer: The End of an Era? J Clin Oncol 2007;25:5649-5654. 4. Spindler KL, Boysen AK, Pallisgaard N, et al. Cell free DNA in Metastatic Colorectal Cancer – A Systematic Review and Meta Analysis. The Oncologist 2017;22(9):1049-1055. 5. Boysen AK, Sørensen BS, Lefevre AC, et al. Methodological development and biological observations of cell free DNA with a simple direct fluorescent assay in colorectal cancer. Clin Chim Acta 2018 Dec;487:107-111.