Psoriasisgigt – kønsforskelle i effekten af biologisk behandling hos danske patienter

Pil Højgaard, | Jan 2019 | #B07A91 |

Pil Højgaard,
ph.d., læge,
Videncenter for Reumatologi
og Rygsygdomme,
Frederiksberg Hospital

Lene Dreyer,
professor,
Reumatologisk Afdeling,
Aalborg Universitets Hospital,
Aalborg Universitet

Psoriasisartrit (PsA) er en kronisk, inflammatorisk sygdom med et mangfoldigt klinisk udtryk, der omfatter varierende grader af artritis, spondylitis, enthesitis, og extra-artikulære manifestationer herunder specielt hud- og/eller neglepsoriasis.1

PsA anses traditionelt for at ramme mænd og kvinder lige hyppigt, dog har et nyere dansk studie rapporteret en stigning i incidensen af PsA blandt kvinder.2 Hvorvidt de kliniske fænotyper ved PsA udviser kønsforskelle er omdiskuteret; flere studier har beskrevet kønsforskelle i PsA-manifestationer, såsom værre psoriasis og axial involvering hos mænd og mere polyartrit og fysisk funktionsindskrænkning blandt kvinder.3,4 Biologisk medicin, navnlig TNF-hæmmere, har optimeret behandlingsmulighederne for svær PsA gennem de seneste to årtier. Hos omkring halvdelen af patienterne har medicinen imidlertid ikke tilstrækkelig positiv effekt.5 Flere studier af PsA og andre spondylartropatier har observeret en sammenhæng mellem mandligt køn og øget chance for et godt udfald af TNF-hæmmer behandlingen.6-9 Undersøgelser af kønsforskelle i behandlingseffekt og årsager hertil har dog sjældent været fokus i disse studier, hvilket begrænser tolkningen af resultaterne. 

Formål og metode
Ud fra et nationalt register-baseret kohorte-studie ønskede vi at undersøge kønsforskelle i demografiske og kliniske karakteristika, herunder co-morbiditeter, hos patienter, der påbegyndte deres første TNF-hæmmer for PsA, og belyse kønsforskelle i den kliniske effekt og varighed af behandlingen. Information om patienternes livsstil, gigtmedicin, demografi og sygdomsvarighed ved TNF-hæmmer påbegyndelse, samt prospektive registreringer af sygdomsaktivitet derefter, blev indhentet fra den landsdækkende reumatologiske kvalitetsdatabase, DANBIO. Landspatientregisteret (LPR) blev benyttet til at opnå information om patienternes co-morbiditeter, herunder extra-artikulære sygdomsmanifestationer, angst og depression samt somatiske sygdomme inkluderet i Charlson Comorbidity index (CCI).10 

Patienter med PsA blev inkluderet i studiet, hvis de var over 18 år, og var blevet fulgt i DANBIO fra påbegyndelsen af første behandling med TNF-hæmmer i perioden 2000-2015. Behandlingseffekt blev vurderet ud fra de internationalt anerkendte EULAR og ACR20/50/70 kriterier efter tre og seks måneder, og responsrater blev udregnet via ’per protocol’- og LUNDEX-justerede analyser, henholdsvis.11 Sammenhængen mellem køn og opnåelse af behandlingsrespons (ja/nej) samt TNF-hæmmer lægemiddeloverlevelse blev undersøgt ved multivariable logistiske og Cox regressions analyser. Vi justerede for a-priori udvalgte baseline-faktorer, herunder alder, sygdomsvarighed, C-reaktiv protein (CRP), antal ømme og hævede led, smerteintensitet, rygning, fedme, angst/depression, TNF-hæmmer påbegyndelses-år og CCI.

Hovedresultater
• Baseline forskelle
Vi inkluderede 1750 patienter med PsA (935 kvinder) fra DANBIO. Ved TNF-hæmmer behandlingens påbegyndelse (baseline) havde kvinder en højere gennemsnitsalder end mænd (48,8 år [SD 12,6] versus 46,9 [11,4]), men en kortere median sygdomsvarighed (3 år [IQR 1-8] versus 4 [1-10], p<0,01), og kvinderne var oftere rygere (32% versus 26%, p=0,03). Sammenlignet med mænd havde kvinder værre symptomer målt ved median visual analog scale (VAS) Global (71 mm [IQR 52-86] versus 65 [48-81]), VAS Smerte (65 [46-78] versus 59 [40-73]), og VAS Træthed (70 [51-85] versus 63 [40-77]), samt dårligere funktionsniveau udtrykt ved median HAQ-DI Index (1,13 [IQR 0,75-1,63] versus 0,88 [0,38-1,38]) og flere ømme led (6 [IQR 3-13] versus 5 [2-11]), alle p <0,01. Der var ingen signifikant kønsforskel i CRP, antal hævede led, forekomst af psoriasis, axial sygdom eller andre extra-artikulære PsA-relaterede diagnoser. Kvinder havde oftere en hospitalsdiagnose med angst/depression og kronisk lungesygdom, mens der ikke var forskel i hyppigheden af fedme eller co-morbiditetsbyrde målt ved CCI. Derudover var methotrexat samt type af TNF-hæmmer udskrevet med ligelig kønsfordeling.

• Behandlingsrespons
Kvinder havde signifikant ringere behandlingsrespons efter tre og seks måneder end mænd. Efter seks måneder opfyldte 51% af kvinderne et EULAR good/moderate respons mod 69% af mændene (LUNDEX–justerede responsrater). Både CRP, hævede led og patient-rapporterede symptomer udviste et signifikant større fald blandt mænd end kvinder i løbet af de første seks måneders TNF-hæmmer behandling. Multivariabel logistisk regression analyse viste, at mænd havde over tre gange øget odds for at opnå både EULAR good, EULAR good/moderate, ACR20 og ACR50 respons efter seks måneder, i forhold til kvinder. For eksempel var odds ratio for EULAR good response 3,82 (95% CI: 2,25; 6,46) (mænd versus kvinder). 

• Anti-TNF lægemiddeloverlevelse
Median lægemiddeloverlevelse var markant ringere blandt kvinder end mænd (1,44 år [95% CI: 1,14; 1,75] versus 3,83 [2,99; 5,68]), og denne forskel var set hos både etanercept-, adalimumab- og infliximab-behandlede patienter. I justerede Cox-regressionsanalyser fandt vi, at kvinder havde 50% øget risiko for at stoppe TNF-hæmmer behandling i forhold til mænd, og specielt øget risiko for at stoppe som følge af bivirkninger (Hazard ratio =1,98 (95% CI 1,27; 3,09)).

Konklusion

Blandt 1750 danske PsA-patienter fulgt i perioden 2000-2015 i det nationale DANBIO register observerede vi et markant ringere udbytte af TNF-hæmmer behandling hos kvinder end mænd. Kvinder havde værre patient-rapporteret symptombyrde, funktionsniveau, rygeadfærd og co-morbiditets profil end mænd, når de påbegyndte behandling. Trods justering for disse og andre relevante confoundere havde mænd fortsat en signifikant større chance for at opnå et godt behandlingsudfald. 

Det kan indikere, at biologiske faktorer, for eksempel kønshormoner, immunologi og farmakokinetik spiller ind,12-13 men andre potentielle årsager såsom kønsvariation i sygdomsopfattelse, symptomrapportering, medicincompliance og bivirkningsprofiler bør også udforskes yderligere med sigte på at optimere behandlings- og monitoreringsstrategier for patienter med PsA. 

Studiet er udarbejdet ved Videncenter for Reumatologi og Rygsygdomme, Gentofte Hospital, og Parker Instituttet, Bispebjerg og Frederiksberg Hospital.

Interessekonflikter: 
Pil Højgaard: Ingen.
Lene Dreyer: Speakers bureau: MSD, USB, Eli Lilly, Janssen Pharmaceuticals uden relation til dette studie. 

Referencer

1. Ritchlin CT, Colbert RA, Gladman DD. Psoriatic Arthritis. N Engl J Med 2017;376:957-970. 2. Egeberg A, Kristensen LE, Thyssen JP, et al. Incidence and prevalence of psoriatic arthritis in Denmark: a nationwide register linkage study. Annals of the Rheumatic Diseases 2017;76:1591-1597.  3. Eder L, Thavaneswaran A, Chandran V, Gladman DD. Gender difference in disease expression, radiographic damage and disability among patients with psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2013;72:578-582. 4. Nas K, Capkin E, Dagli AZZ, et al. Gender specific differences in patients with psoriatic arthritis. Mod Rheumatol 2017M;27:345. 5. Reddy SM, Crean S, Martin AL, Burns MD, Palmer JB. Real-world effectiveness of anti-TNF switching in psoriatic arthritis: a systematic review of the literature. Clin Rheumatol 2016;35:2955-2966. 6. Van der Horst-Bruinsma IE, Zack DJ, Szumski A, Koenig AS. Female patients with ankylosing spondylitis: analysis of the impact of gender across treatment studies. Ann Rheum Dis 2013;72:1221-1224. 7. Rusman T, Ten Wolde S, Euser SM, van der Ploeg T, van Hall O, van der Horst-Bruinsma IE. Gender differences in retention rate of tumor necrosis factor alpha inhibitor treatment in ankylosing spondylitis: a retrospective cohort study in daily practice. Int J Rheum Dis 2018;21(4):836-842. 8. Lubrano E, Perrotta FM, Manara M, et al. The sex influence on response to tumor necrosis factor-a inhibitors and remission in axial spondyloarthritis. J Rheumatol 2018;45:195-201. 9. Generali E, Scire CA, Cantarini L, Selmi C. Sex differences in the treatment of psoriatic arthritis: a systematic literature review. Isr Med Assoc J 2016;18:203-208.  10. Charlson ME, Pompei P, Ales KL, MacKenzie CR. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J Chronic Dis 1987;40:373-383. 11. Kristensen LE, Saxne T, Geborek P. The LUNDEX, a new index of drug efficacy in clinical practice: Results of a five‐year observational study of treatment with infliximab and etanercept among rheumatoid arthritis patients in southern Sweden. Arthritis & Rheumatism 2006;54:600-606. 12. Cutolo M, Sulli A, Capellino S, et al. Anti-TNF and sex hormones. Ann N Y Acad Sci 2006;1069:391-400. 13. Zandman-Goddard G, Peeva E, Shoenfeld Y. Gender and autoimmunity. Autoimmun Rev 2007;6:366-372.