Invers komorbiditet ved multipel sclerose

Nedsætter clozapinbehandling dødeligheden blandt patienter med behandlingsresistent skizofreni?

Theresa Wimberley Böttger | Jan 2019 | Psykiatri |

Theresa Wimberley Böttger
Postdoc., ph.d., cand.scient.,
Center for Registerforskning,
Aarhus Universitet

Henrik Støvring
lektor, ph.d., MSc,
Institut for Folkesundhed,
Aarhus Universitet

Det er velkendt, at psykiatriske patienter har en betydelig overdødelighed, ikke mindst for de alvorligere lidelser som skizofreni, hvor dødeligheden er vurderet til at være to-tre gange højere end for den generelle befolkning.1 

Udover en forøget dødelighed på grund af kardiovaskulære sygdomme, cancer og respiratoriske sygdomme, skyldes overdødeligheden en forøget risiko for selvmord.(Ibid.) Patienter med skizofreni, som yderligere er såkaldt behandlingsresistente, udgør en særligt sårbar gruppe med markant overdødelighed. 

I den Nationale Kliniske Retningslinje for behandling af skizofreni angiver Sundhedsstyrelsen clozapin som et lægemiddel med bedre effekt end øvrige antipsykotiske lægemidler. Til gengæld er clozapin ikke anbefalet som førstevalg til behandling af skizofreni på grund af risikoen for alvorlige, om end sjældne, bivirkninger som agranalocytose.2 I praksis anvendes clozapin til behandling af skizofrenipatienter, som har vist sig at være behandlingsresistente, det vil sige patienter, der ikke har opnået fornøden behandlingseffekt af deres sygdom efter at have afprøvet mindst to forskellige andengenerations-antipsykotika. Formodentlig anvendes clozapin ikke så hyppigt, som det burde, både på grund af risikoen for alvorlige bivirkninger, det deraf følgende behov for tæt opfølgning af patienterne med regelmæssige blodprøver, og usikkerhed om effekten i daglig klinisk praksis.

Så hvor godt virker clozapin? Lægemidlets effekt er selvsagt etableret i randomiserede kliniske studier,3,4 men med et begrænset antal patienter og relativ kort follow-up er det vanskeligt at vurdere effekten på patienternes dødelighed, ikke mindst under realistiske, ikke-kontrollerede forhold, som ses i klinisk praksis. Her kan observationelle studier potentielt bidrage, og der har da også været udført en del observationelle studier af clozapins effekt med henblik på dødelighed.5-8 De observationelle studier har imidlertid lidt under forskellige metodeproblemer, som har gjort evidensen usikker og modstridende.

Populationsbaseret studie af clozapins effekt på dødelighed
På den baggrund besluttede vi at gennemføre et observationelt studie baseret på danske registerdata.9 Vi inkluderede alle danske skizofrenipatienter, der enten havde fået clozapin eller havde gennemgået mindst to forløb med forskellige andre antipsykotika af mindst seks ugers varighed og efterfølgende var blevet indlagt på et psykiatrisk hospital med en skizofrenidiagnose. 

Algoritmen til at identificere behandlingsresistente skizofrenipatienter er nærmere beskrevet i et tidligere studie,10 og den er for nyligt valideret ved brug af eksterne (engelske) data.11 Vi fandt, at blandt patienter med behandlingsresistent skizofreni var dødeligheden næsten dobbelt så stor, hvis de ikke blev behandlet med clozapin (HR = 1,88, 95% KI: 1,16-3,05). Med andre ord så clozapin ud til næsten at halvere dødeligheden. Effekten på selvmord så ud til at være endnu større, men antallet af registrerede selvmord blandt patienter med behandlingsresistent skizofreni var lavt (n=27), så resultatet var for usikkert til at være statistisk signifikant (HR = 2,84, 0,98-8,27).

Metodemæssige udfordringer
Udover det klinisk interessante resultat, sætter vores studie fokus på nogle metodemæssige udfordringer i observationelle studier af denne type – udfordringer som vores studie adresserede bedre, end de tidligere studier var i stand til.

Hvem skal vi sammenligne de clozapinbehandlede med? På nær et enkelt studie12 har de tidligere studier sammenlignet med en større gruppe af skizofrenipatienter, der ikke nødvendigvis var kvalificerede til at få clozapin. Det har efter al sandsynlighed givet en undervurdering af clozapins effekt, da clozapin netop ordineres til de patienter, der har vist sig behandlingsresistente, og som derfor er særlig hårdt ramte af skizofreni. I vores studie brugte vi en algoritme (beskrevet ovenfor) fra et tidligere studie til at identificere patienter med behandlingsresistent skizofreni. Selvom afgrænsningen ikke nødvendigvis er identisk med den faktiske kliniske vurdering for den enkelte patient, forventer vi dog, at den har reduceret bias, da sammenligningsgruppen nu bedre svarer til clozapin-patienterne med hensyn til sværhedsgraden af sygdom.

Den næste udfordring er, at en kontrolgruppe af behandlingsresistente til gengæld har stor risiko for at være ”for syge” i den forstand, at kun behandlingsresistente patienter, som magter den tætte monitorering i forbindelse med clozapinbehandling og som ikke oplever alvorlige bivirkninger, kan fortsætte behandling med clozapin. Der er med andre ord grund til at tro, at clozapin-behandlede skizofrenipatienter udgør en selekteret gruppe af behandlingsresistente med en på forhånd givet bedre prognose. For at imødegå denne udfordring, lod vi clozapin-behandling indgå som en såkaldt tidsafhængig kovariat (eksponering). 

På den måde indgik en patient, der i nogle perioder blev behandlet med clozapin, i kontrolgruppen, når vedkommende ikke blev behandlet med clozapin. Det tidligere studie, som også havde benyttet behandlingsresistente som kontrolgruppe, benyttede ikke denne tilgang og havde meget kort follow-up, hvorfor studiet ikke kunne identificere en effekt af clozapin versus behandling med vanlige antipsykotika. Som bonus gav vores tilgang mulighed for at se på, hvordan mortaliteten ændrede sig ved ophør med clozapin. Her fandt vi, at mortaliteten var mere end dobbelt så høj efter ophør af clozapin-behandling (HR = 2,65, 1,47-4,78).

Konklusion

Dette store populationsbaserede studie peger på, at clozapin giver en betydelig klinisk relevant effekt på dødeligheden blandt patienter med behandlingsresistent skizofreni og, at der ved ophør med brug af clozapin er behov for meget tæt opfølgning og anden behandling for at imødegå stigningen i mortalitet, som disse patienter står overfor. 

Interessekonflikter: Ingen.

Referencer

1. Bushe CJ, Taylor M, Haukka J. Mortality in schizophrenia: a measurable clinical endpoint. J Psychopharmacol 2010 Nov;24(4 Suppl):17-25. 2. De Fazio P, Gaetano R, Caroleo M, Cerminara G, Maida F, Bruno A, et al. Rare and very rare adverse effects of clozapine. Neuropsychiatr Dis Treat 2015;11:1995-2003. 3. Meltzer HY, Alphs L, Green AI, Altamura AC, Anand R, Bertoldi A, et al. Clozapine treatment for suicidality in schizophrenia: International Suicide Prevention Trial (InterSePT). Arch Gen Psychiatry 2003 Jan;60(1):82-91. 4. Lewis SW, Barnes TRE, Davies L, Murray RM, Dunn G, Hayhurst KP, et al. Randomized controlled trial of effect of prescription of clozapine versus other second-generation antipsychotic drugs in resistant schizophrenia. Schizophr Bull 2006 Oct;32(4):715-723. 5. Hayes RD, Downs J, Chang C-K, Jackson RG, Shetty H, Broadbent M, et al. The Effect of Clozapine on Premature Mortality: An Assessment of Clinical Monitoring and Other Potential Confounders. Schizophr Bull 2015 May 1;41(3):644-655. 6. Ringbäck Weitoft G, Berglund M, Lindström EA, Nilsson M, Salmi P, Rosén M. Mortality, attempted suicide, re-hospitalisation and prescription refill for clozapine and other antipsychotics in Sweden-a register-based study. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2014 Mar;23(3):290-298. 7. Tiihonen J, Lönnqvist J, Wahlbeck K, Klaukka T, Niskanen L, Tanskanen A, et al. 11-year follow-up of mortality in patients with schizophrenia: a population-based cohort study (FIN11 study). Lancet 2009 Aug 22;374(9690):620-627. 8. Walker AM, Lanza LL, Arellano F, Rothman KJ. Mortality in current and former users of clozapine. Epidemiology 1997 Nov;8(6):671-677. 9. Wimberley T, MacCabe JH, Laursen TM, Sørensen HJ, Astrup A, Horsdal HT, et al. Mortality and self-harm in association with clozapine in treatment-resistant schizophrenia. Am J Psychiatry 2017;174:10. 10. Wimberley T, Støvring H, Sørensen HJ, Horsdal HT, MacCabe JH, Gasse C. Predictors of treatment resistance in patients with schizophrenia: A population-based cohort study. The Lancet Psychiatry 2016;3:4. 11. Ajnakina O, Horsdal HT, Lally J, MacCabe JH, Murray RM, Gasse C, et al. Validation of an algorithm-based definition of treatment resistance in patients with schizophrenia. Schizophr Res 2018 Feb 19 12. Stroup TS, Gerhard T, Crystal S, Huang C, Olfson M. Comparative Effectiveness of Clozapine and Standard Antipsychotic Treatment in Adults With Schizophrenia. Am J Psychiatry 2016 Feb 1;173(2):166-173.