Generelle principper for vaccination af patienter med primære – og sekundære immundefekter

Carsten Schade Larsen | Dec 2018 | Dermatologi |

Carsten Schade Larsen
overlæge, lektor, dr.med.,
Infektionsmedicinsk Afdeling,
Aarhus Universitetshospital

I 1776 beskrev Edward Jenner, at indpodning med kokopper beskyttede mod kopper. I Danmark blev den kongelige kokoppeindpodningsanstalt oprettet i 1802. Den lovpligtige vaccination mod kopper blev afskaffet i 1976, da WHO meddelte, at kopper var udryddet i næsten hele verden. Polio bliver formentlig den næste infektionssygdom, der bliver udryddet gennem vaccination.

Historien har således vist, at vaccination er den mest effektive måde til at beskytte både individet og samfundet mod alvorlige infektioner og kan forhindre spredning af infektioner, epidemier og i visse tilfælde udrydde disse. Der er nu vacciner mod mere end 30 forskellige infektionssygdomme, og antallet er stigende.

Det danske børnevaccinationsprogram har til formål at beskytte børn mod infektioner, der kan have dødelig udgang eller give varige skader. Udover børnevaccinationsprogrammet kan der være behov for at vaccinere personer, der enten har en øget risiko for at få infektioner eller for at få alvorlige komplikationer og dø som følge af en infektion, herunder patienter med primære – og sekundære immundefekter.

Der er beskrevet ca. 300 primære immundefekter (PID), som er genetisk og funktionelt velkarakteriseret medførende øget hyppighed og sværhedsgrad af infektioner. Det estimeres, at der i Danmark er ca. 2500 med en klinisk betydende PID, hvoraf størstedelen har B-celledefekter medførende forskellige antistofmangel syndromer. Sekundære eller erhvervede immundefekter er en hastigt voksende gruppe og omfatter hiv-smittede, organtransplanterede, inflammatoriske tarmsygdomme, non-infektiøse inflammatoriske sygdomme, psoriasis (og andre dermatologiske sygdomme), hæmatologiske sygdomme med immunparese, knoglemarvstransplanterede og kræftpatienter efter kemoterapi.

Risikoen for infektioner afhænger af grundsygdom og den immunsupprimerende behandling. Sidstnævnte omfatter klassiske disease-modifying-anti-reumatic-drugd (DMARDS) som kortikosteroid, methotrexat (MTX), leflunomid, cyclophosphamid, azathioprin, 6-mercaptopurine, cyclosporin, tacrolimus, sirolimus og mycophenolat mofetil, men også biologiske lægemidler, som er antistoffer rettet mod interleukiner, immunglobuliner, komplement-faktorer, overflade-antigener på lymfoide- og myeloide celler og checkpoint inhibitors. Desuden anvendes indenfor cancerbehandling en række proteinkinase- og fosfoinositid-3-kinase (PI3K)-hæmmere. Specielt antallet af biologiske lægemidler er steget ekspotentielt de seneste år.

Der er generelt manglende data på området omkring vaccination af immunsupprimerede. Der er derfor mange spørgsmål, hvor der ikke findes evidens for eksempel hvor godt beskyttet er en patient med psoriasis i behandling med brodalumab efter én dosis hepatitis A-vaccine?

Det følgende er en oversigt over de generelle principper for vaccination af immunsupprimerede baseret på nationale- og internationale guidelines fra sundhedsmyndigheder og medicinsk faglige selskaber og erfaring fra primære immundefekter. Sikkerhed og effektivitet er vigtigt, men ofte undlader man af frygt for at gøre skade eller en formodning om, at vaccinen ikke virker på grund af immundefekte. Man er dog helt sikker på, at man ikke er beskyttet mod eksempelvis influenza, hvis man ikke bliver influenzavaccineret.

Vaccinerespons
Vacciner indeholder et antigen fra den mikroorganisme, man gerne vil være beskyttet mod og et hjælpestof, adjuvans, som dels binder antigener, dels giver en uspecifik immunstimulation. Immuniteten skyldes, at vaccinen udløser både et cellulært medieret og humoralt medieret immunrespons medførende dannelse af specifikke effektor memory T-celler, memory B-celler og langlivede plasmaceller. Dette betyder, at den vaccinerede har et beskyttende niveau af antistoffer og/eller effektor T-celler.

Et effektivt vaccinerespons kræver derfor uddifferentiering og proliferation af T- og B-celler. De fleste immunmodulerende lægemidler hæmmer dette i større eller mindre grad, hvilket betyder, at immunsupprimerede ofte har et insufficient vaccinerespons og risikerer ikke at være beskyttede efter vaccination. Man bør derfor overveje at kontrollere, om patienten er serokonverteret ved at måle antistofniveau mindst fire uger efter vaccination. Der kan være behov for at give ekstra doser eller større antigendosis for at opnå serokonvertering. Serologiske analyser, hvis de er tilgængelige, er imidlertid ofte kostbare, og ekstra vaccinedoser øger også udgifterne.

Generelle principper
På den ene side har immunsupprimerede en øget risiko for infektioner samt komplikationer og død. På den anden side har de ofte et insufficient vaccinerespons, og visse vacciner er kontraindicerede (se tabel 1).

Hvis muligt kan man med fordel vaccinere inden påbegyndelse af den immunsupprimerende behandling. Man kan for eksempel sikre, at en patient, der kommer på venteliste til transplantation, får opdateret rutinevacciner, overveje vaccination mod pneumokokker, influenza, VZV og HPV samt tale om eventuelle fremtidige rejseplaner. Levende vacciner kan gives op til fire uger og dræbte op til to uger inden påbegyndelse af immundæmpende behandling.

For visse biologiske lægemidler kan der være krav om vaccination mod specifikke infektioner inden påbegyndelse. Således øger eculizumab (Soliris), som er rettet mod komplement C5, risikoen for invasiv meningokoksygdom med faktor 10.000, hvorfor der inden behandlingens påbegyndelse skal vaccineres mod meningokokker.

I tabel 2 er anført medicinske tilstande, hvor patienterne vurderes ikke at have signifikant immundefekt. Disse patienter kan derfor vaccineres efter sædvanlige retningslinjer. Dog skal det understreges, at det er kontraindiceret, at BGC-vaccinere hiv-positive uanset CD4+ celletal.

De fleste vacciner er inaktiverede, men nogle er levende og indeholder levende bakterier eller virus (tabel 3). Vaccination af immunsupprimerede med levende vacciner kan medføre alvorlige bivirkninger og potentielt livstruende infektioner, specielt BCG og gul feber vaccination. Derfor gælder, at levende vacciner generelt er kontraindicerede, men de kan anvendes i visse tilfælde. Derimod kan dræbte vacciner generelt anvendes, men man kan ikke være sikker på effektiviteten.

For organtransplanterede gælder, at den immunsupprimerende behandling oftest er mest intensiv de første seks måneder efter transplantation, hvorfor vacciner med fordel kan gives > to uger før eller seks (12) måneder efter transplantation.

For de fleste regimer gælder generelt, at vaccinerespons anses for at være normalt tre måneder efter pausering/seponering, hvor levende vacciner kan anvendes. Der er dog undtagelser, for eksempel er der efter behandling med rituximab og andre biologiske lægemidler, rettet mod CD20 medførende depletion af B-celler, insufficient vaccinerespons 6-12 måneder efter ophør med behandling.

Anbefalinger/vejledninger for diverse vacciner
Generelt anbefales, at immunsupprimerede følger rutinevaccinationsprogrammet, som bør være opdateret. Der er forskel på immunresponset på såkaldte ”recall-antigener”, hvor man allerede har memory T- og B-celler og ”neo-antigener”, som immunsystemet ikke har mødt tidligere. Derfor er der normalt ikke problemer med respons på eksempelvis DiTeBooster hos patienter, der tidligere er primært vaccinerede.

Såfremt der er tvivl om, hvorvidt patienten har haft mæslinger, bør der gennemføres serologisk undersøgelse og om muligt gives MFR inden påbegyndelse af immundæmpende behandling.

Fraset vaccination mod pneumokokker og influenza er der ingen nationale danske anbefalinger for vaccination af immunsupprimerede, men flere videnskabelige selskaber har udarbejdet vejledninger. Det betyder også, at fraset vacciner mod influenza og pneumokokker er det ofte patienten selv, der må betale for vaccinerne. Et beløb der nemt kan løbe op i flere tusinde kroner.

Invasiv pneumokoksygdom
De fleste grupper af immunsupprimerede/-defekte har 10-50 gange øget incidens af invasiv pneumokoksygdom (IPS) og øget mortalitet. Nationalt vurderes patienter med immunsuppression at have særlig høj risiko for IPS og anbefales vaccineret, og der gives klausuleret tilskud. Internationalt anbefales generelt pneumokokvaccination til alle grupperne. Der gives først den 13-valente konjugeret pneumokokvaccine, Prevenar, og efter otte uger den 23-valente polysakkarid pneumokokvaccine. Normalt anbefales booster efter fem år, men revaccination kan overvejes tidligere hos immunsupprimerede efter antistofmåling. Specielt hos organtransplanterede ses ofte fald i antistoftitre efter transplantation.

Influenza
I Danmark anbefales og tilbydes gratis vaccination mod influenza til patienter med medfødt eller erhvervet immundefekt efter lægelig vurdering. Internationale guidelines anbefaler også enstemmigt årlig influenzavaccination til alle grupper af immundefekte. Der bliver ofte stillet spørgsmålstegn ved effekten af influenzavaccination af immundefekte, men flere meta-analyser har vist signifikant effekt både på influenzalignende sygdom og laboratoriebekræftet influenza. Der er i visse lande registreret en nasal levende svækket influenzavaccine (LAIV), som er kontraindiceret til immunsvækkede. Det skal understreges, at der også anbefales vaccination af hustandskontakter til svært immunsupprimerede.

For første gang har man i år mulighed for at tilbyde en tetravalent influenzavaccine (beskytter mod begge influenza B-typer) til visse risikogrupper, herunder kronisk syge, der ikke er fyldt 60 år på vaccinationstidspunktet og en begrænset gruppe af personer på 60 år eller ældre, hvor lægen vurderer, at influenza udgør en særlig alvorlig sundhedsrisiko.

Varicella zoster virus (VZV)
– varicella og herpes zoster (HZ)
Omkring 98% af alle personer født og opvokset i Danmark har antistoffer mod VZV, mens det kun gælder omkring 50% opvokset i tropiske lande. Primær VZV-infektion, variceller, er en alvorlig infektion hos immunsupprimerede. Derfor bør patienter, der ikke med sikkerhed har haft skoldkopper, undersøges for antistoffer mod VZV og, hvis seronegativ, vaccineres mod skoldkopper med Varilrix. Der gives to doser med minimum fire ugers interval. Det skal bemærkes at Varilrix er en levende vaccine, og vaccination af immundefekte patienter med Varilrix generelt er kontraindiceret, hvorfor vaccination bør være afsluttet mindst fire uger inden påbegyndelse af immunsupprimerende behandling. Vaccination kan overvejes hos patienter med visse immundefekter, hvor fordelene opvejer risikoen ved vaccination.

Herpes zoster (HZ) skyldes reaktivering af varicella-zoster-virus (VZV). 10-30% får HZ på et tidspunkt i deres liv. Der er en øget incidens hos ældre personer, men også hos immunsupprimerede er der mellem to og ti gange øget incidens af HZ. Der er desuden øget risiko for komplikationer, herunder postherpetisk neuralgi. Flere internationale guidelines anbefaler vaccination mod HZ, specielt hos personer over 50-60 år, inden påbegyndelse af immunsupprimerende behandling.

Zostavax er en levende vaccine registeret til forebyggelse af HZ hos personer over 50 år. Der er begrænsede erfaringer med vaccination af immunsupprimerede, og ifølge produktresumeet er det kontraindiceret at vaccinere denne gruppe. Da der ikke er tale om at introducere et nyt patogen, kan vaccination af let til moderat immunsupprimerede, som har en øget risiko for at udvikle HZ, være en mulighed. Ifølge CDC kan patienter i behandling med prednisolon <20 mg daglig, methotrexat <0,4 mg/kg/uge, azathioprin <3 mg/kg legemsvægt, og hiv-patienter med CD4+ celletal >200/l vaccineres. Der er nyligt godkendt en ikke-levende rekombinant subunit herpes zoster-vaccine, Shingrix, til beskyttelse af personer >50 år mod HZ. Da det ikke er en levende vaccine, er det ikke kontraindiceret at vaccinere immunsupprimerede med Shingrix, men der mangler data. Desværre er Shingrix endnu ikke markedsført i Danmark.

Human papilloma virus (HPV)
Onkogene HPV-typer, væsentligst HPV type 16 og 18, er årsag til 100% af livmoderhalskræft, 90% af anal cancer, 40% af vulva-/vaginal cancer, 40% af peniscancer og 28% af hoved-hals cancer. Immunsupprimerede har en øget risiko for at få en persisterende HPV-infektion og udvikle kræft. Organtransplanterede kvinder har 20-100 gange øget risiko for at udvikle cervikal intraepitelial neoplasi (CIN). Tilsvarende har hiv-positive en betydelig øget risiko for udvikling af HPV-associeret anogenital cancer.

Internationalt er der enighed om, at organtransplanterede bør vaccineres mod HPV før eller efter transplantation. Der er varierende anbefalinger for hiv-positive og andre grupper. European AIDS Clinical Society (EACS) anbefaler HPV-vaccination af alle hiv-positive op til 26-årsalderen og for mænd, der har sex med mænd (MSM) op til 40-årsalderen. Alle HPV-vacciner (Cervarix, Gardasil og Gardasil9) er rekombinante vacciner, og der er ingen kontraindikationer mod at administrere dem til immundefekte. Hos transplanterede er der serokonverterings-rater på >60%.

Tuberkulose og BCG
Immunsupprimerede har en øget risiko for reaktivering af latent tuberkulose. Derfor er der retningslinjer for screening og behandling af latent tuberkulose inden påbegyndelse af immunsupprimerende behandling, eksempelvis med TNF-α hæmmere.

BCG er en levende svækket vaccine, og det er absolut kontraindiceret at vaccinere immundefekte, da det kan medføre en livstruende dissemineret BCG-infektion. Dette gælder også hiv-positive med CD4+ celletal >500/µl.

Gul feber
Gul feber er en arbovirus infektion, der forekommer i Afrika og Sydamerika. Det særlige ved gul feber er, at der kan være krav om vaccination for at få indrejsetilladelse. Desuden er vaccinen mod gul feber, Stamaril, en levende svækket vaccine, hvor der forekommer sjældne, men alvorlige bivirkninger, selv hos immunkompetente. Risikoen stiger med alderen. Det betragtes som absolut kontraindiceret at vaccinere immundefekte mod gul feber. Vaccinen kan dog gives til hiv-smittede med CD4+ celletal >200/µl. Der er publiceret en case-serie med 19 organtransplanterede (14 nyre-, tre hjerte- og to levertransplanterede), som er vaccineret med Stamaril uden bivirkninger. Dette er dog ikke tilstrækkeligt til at konkludere, at det er sikkert at vaccinere transplanterede. Stamaril kan gives fire uger inden påbegyndelse af behandling eller tre måneder efter seponering/pausering af immunsuppressiv medicin. Immunsupprimerede, der ikke er vaccinerede, bør frarådes at rejse til områder med reel risiko for gul feber.

Andre rejsevaccinationer
Vaccination af immunsupprimerede i forbindelse med udlandsophold følger de generelle anbefalinger, men det er generelt kontraindiceret at anvende de levende rejsevacciner – Stamaril, BCG og oral tyfus vaccine, Vivotif. Det væsentligste problem er, at man ikke kan være sikker på, at patienterne serokonverterer og er beskyttede efter vaccination. Et svensk studie viste, at kun 10% af patienterne med rheumatoid arthritis i behandling med TNF-α hæmmer og/eller methotrexat var serokonverteret én måned efter vaccination mod hepatitis A, mens 83% var beskyttet én måned efter anden dosis givet efter seks måneder.

Et efterfølgende studie viste, at hvis der blev givet to doser hepatitis A vacciner enten samtidig eller med en måneds interval, var serokonverteringsraten 84%. Dette viser, at der hos immunsupprimerede kan være behov for alternative vaccinationsskemaer for at opnå beskyttelse. Generelt mangler der data for vaccination med øvrige rejsevacciner. En særlig problemstilling er manglende serokonvertering efter postekspositions profylakse mod rabies. Heldigvis er der for de fleste almindelige turistrejser tilstrækkeligt med beskyttelse mod hepatitis A samt difteri-tetanus. I stedet for vaccination kan man anvende immunglobulin til forebyggelse af hepatitis A.

Rejserådgivning og vaccination af immunsupprimerede er ikke en opgave, der varetages i det offentlige sundhedsvæsen. Omvendt må det også betragtes som en specialistopgave at rådgive disse. Så patienterne må henvises til private vaccinationsklinikker, der har de nødvendige kompetencer.

Referencer

1. Lopez A, Mariette X, Bachelez, et al. Vaccination recommendations for the adult immunosuppressed patient: A systematic review and comprehensive field synopsis. Journal of Autoimmunity 2017;80;10-27. 2. Eibl MM, Wolf HM. Vaccination in patients with primary immunedeficiency, secondary immune deficiency and autoimmunity with immuneregulatory abnormalities. Immunotherapy 2015;7(12);1273-1292. 3. Statens Serum Institut: Pneumokokvaccination udenfor børnevaccinationsprogrammet i Danmark. 2014. (https://www.ssi.dk/~/media/Indhold/DK%20-%20dansk/Vaccination/Risikogrupper/Pneumokokvaccination%20uden%20for%20brnevaccinationsprogrammet%20i%20Danmark%20v13.ashx) 4. MATCH: Anbefalinger for vaccination af kandidater og recipienter til solid organ- og stamcelletransplantation. Februar 2018. (https://www.chip.dk/Portals/0/files/MATCH/MATCHVaccinationsplan_Marts18_NEE_CE.pdf?ver=2018-03-20-085544-320&timestamp=1521532568253) 5. Beck CR, McKenzie BC, Hashim AB, et al. Influenza vaccination for immunocompromised patients: systematic review and meta-analysis from a public health policy perspective. PLoS ONE 2011;6(12):29249. 6. Hall V, Johnson D, Toressi J. Travel and biologic therapy: travel-related infection risk, vaccinerespons and recommandations. Journal of Travel Medicine 2018:1-17.