Hiv-infektion hos udvalgte børn viser ligheder til naturlige værter af SIV-infektion i aber

Henrik Nyhus Kløverpris | Nov 2018 | Infektionsmedicin |

Henrik Nyhus Kløverpris
ph.d., associeret professor,
Africa Health Research Institute (AHRI),
University of KwaZulu-Natal, Durban, Sydafrika,
University College London (UCL),
Institute for Immunology and Microbiology,
University of Copenhagen

Hver dag bliver ca. 5000 personer smittet med hiv, hvoraf ca. 400 (8%) er børn under 15 år. Selvom behandling og forebyggelse af smitte fra mor til barn er markant forbedret, er der alene i 2016 smittet 160.000 børn med hiv. Samlet er 2,1 millioner børn inficeret verden over – en epidemi centreret i det sydlige Afrika og som indtil 2016 har kostet 120.000 børn livet (UNAIDS).

Sygdomsudviklingen efter hiv-infektion er markant forskellig hos voksne sammenlignet med børn. Uden behandling er medianen for overlevelsestiden ca. 11 år for voksne, mens over 50% af alle smittede børn dør indenfor bare to år. Dette illustrerer forskellige immunologiske mekanismer mellem børn og voksne og konsekvensen af et ikke fuldt udviklet adaptivt immunrespons hos børn. Til trods for denne forskellige hastighed i sygdomsudviklingen, er der en speciel gruppe på ca. 10% af hiv-smittede børn, som bevarer normale niveauer af CD4 T-celler i tilstedeværelse af store mængder virus i plasma (højt ”viral load”), men som forbliver relativt raske uden antiviral behandling (ART). 

Hos voksne er det mindre end 1%, som udvikler en såkaldt ’elite controller’-status med udetekterbar virus i plasma og normale CD4-tal i blodet. Disse kliniske modsætninger indikerer forskellige immunologiske strategier hos børn og voksne for at undgå sygdomsudvikling. Kronisk inficerede voksne, som ikke udvikler sygdom og kontrollerer deres virus, er typisk associeret med udtryk af ’beskyttende’ human leukocyt allele (HLA) klasse I molekyler. Det er for eksempel HLA-B*57 og HLA-B*27, som binder og præsenterer epitoper fra strukturelle proteiner i hiv, for eksempel p24 Gag. 

Disse epitoper ligger typisk i områder, som er under høj ”viral fitness constrain”, hvor mutationer hæmmer virus-replikation. Kohorte-studier har vist, at jo flere forskellige strukturelle områder af p24 Gag-proteinet, der bliver angrebet, desto lavere er det associerede plasma viral load. Det modsatte er tilfældet for genkendelse af epitoper fra overflade (envelope) proteiner. Hiv-specifikke CD8+ T-celler spiller således en vigtig rolle i det antivirale hiv-respons hos voksne.

Denne mekanisme er mindre påviselig hos børn, som ikke udvikler sygdom (”non-progressors”), hvilket sandsynligvis skyldes, at det adaptive immunsystems T-celle respons ikke er udviklet hos børn kort efter fødslen. ’Non-progressor’ børn bruger en anden strategi, som primært fokuserer på at opretholde lav immunaktivering trods høj virus-replikation. Immunresponset i disse non-progressors’ er således fundamentalt forskellig fra voksnes.

Et studie af 170 ubehandlede børn karakteriseret som ’non-progressors’ – børn, som ikke udvikler sygdom – viste, at disse børn bevarede et lavt niveau af immunaktivering defineret ved lavt udtryk af HLA-DR og CD38-overflademarkører på CD4 og CD8-positive T-celler, lavt udtryk af hiv co-receptor CCR5 på CD4 T-celler og lav hiv-infektion af deres langtidslevende CD4-hukommelsesceller (”longterm memory CD4+ T-cells”). Dette er en unik mulighed for at forstå alternative måder at beskytte sig på mod sygdomsudvikling under hiv-infektion, modsat dem man kender fra ’elite controllers’ hos voksne.

Immunologiske beskyttelsesstrategier mod sygdomsudvikling er sammenlignelige hos børn og aber
Hvis man kigger på studier af aber, som er naturlige værter for SIV-infektion (’non-pathogenic’ SIV-infektion, som for eksempel sooty mongabeys og African green monkeys) har disse grupper slående ligheder med børn, for så vidt gælder deres immunologiske strategi for at undgå sygdom. De bevarer begge en lav immunaktivering under tilstedeværelse af en høj virus-produktion samt lavt udtryk af hiv co-receptor CCR5 på overfladen af langtidslevende CD4-hukommelsesceller. Dog er det vigtigt at notere, at det kun er en lille gruppe af børn (10%), som udtrykker denne ’lave immunaktiverende fænotype’ og, at WHO’s nye guidelines foreslår, at alle børn (og voksne) i dag skal i antiviral behandling, uanset deres evne til at kontrollere hiv og sygdomsudvikling naturligt. Det er dog ikke alle hiv-smittede børn, som responderer optimalt på antiviral behandling.

Underernærede børn responderer dårligt på antiviral behandling
Ovennævnte kohorte-studier er udført i Sydafrika, hvor der også er øget relativ forekomst af underernærede børn sammenlignet med den vestlige verden. Globalt set har underernæring været skyld i 45% af dødeligheden hos børn under fem år i 2011, hvilket sammenholdt med at 40% af de hiv-inficerede børn er underernærede, udgør en ekstra udfordring i den kliniske behandling af denne udsatte gruppe. Specielt svært underernærede børn har en øget dødelighed.

Den centrale del af hiv-patogenesen involverer tarmen, som indeholder størstedelen af immunceller i kroppen, og udslettelse af CD4 T-celler i netop tarmen og efterfølgende nedbrydning af tarmbarrieren, forårsager translokering af bakterier fra lumen over epitelcellelagsbarrieren ind i cirkulationen. 

Dette resulterer, i at mikrobielle produkter bliver præsenteret som faresignaler til immunsystemet og derved øget immunaktivering, som korrelerer med sygdomsudvikling. Underernærede børn har en lign-ende ændring af deres tarm-slimhinde samt kronisk inflammation i tarmen og har således fysiologiske fællestræk, som minder om hiv-infektion, der blandt andet destruerer CD4 T-celler i tarmen under akut infektion. 

Få studier har undersøgt effekten af hiv-infektion hos underernærede børn. Et nyligt studie af 107 børn i Sydafrika har undersøgt fire grupper af børn med og uden hiv-infektion, samt med og uden stærk underernæring. 

Studiet viser, at hiv har større effekt på øget immun-aktivering end underernæring, men at underernæring alene er associeret med øget mængde af bakterier i blodet målt ved 16sRNA, samt forhøjede mængder af en surrogat-markør for ’turn over’ af epitelceller i tarmen – en indikator for tarm-inflammation. Endvidere viste hiv-negative underernærede børn øget udtrættelse (exhaustion) og dysfunktionalitet af alle effector memory CD4 og CD8 T-celler uanset hiv-status. 

I en sammenligning af markører af tarmfunktionalitet og immunstatus var aktiv tuberkulose og inflammatoriske tarmmarkører den største negative forudsiger for fuld suppression af virus i plasma 48 uger efter påbegyndelse af antiviral behandling, mens under-ernæring, tarminflammation, alder og aktivering af CD8 T-celler alle var negativt korrelerede med genoprettelse af CD4-procenter i blodet efter initiering af antiviral behandling.

Studiet viser således, at stærk underernæring er associeret med mikrobiel translokering fra tarmen, øget immunaktivering og immunudtrættelse hos hiv-negative børn, samt et dårligere respons til antiviral behandling hos undernærede børn med hiv-infektion. Endvidere har stærkt underernærede børn en øget dødelighed, uanset deres status af aktiv tuberkulose. Det er dog vigtigt at pointere, at underernærede børn undersøgt i dette studie var markant yngre (median et versus ni år), hvilket understreger den accelererede sygdomsprognose hos underernærede børn.

Konklusion

Hiv-infektion hos børn, som ikke kommer i antiviral behandling, har en væsentlig dårligere prog-nose sammenlignet med voksne. Stærkt under-ernærede børn er en specielt udsat gruppe, som r-esponderer dårligt på behandling. God ’compliance’ af antiviral behandling fra fødslen, gennem teenagealderen og ind i voksenalderen er meget problematisk, grundet ændrede sociologiske og adfærdsmæssige forhold, hvilket specielt er en udfordring i landområderne i det sydlige Afrika, hvor hiv-epidemien er centreret. Denne gruppe af børn kunne således være en speciel vigtig population for udvikling af en hiv ’baby cure’ strategi.

Referencer

1. Muenchhoff M, Adland E, Karimanzira O, Crowther C, Pace M, Csala A, et al. Nonprogressing HIV-infected children share fundamental immunological features of nonpathogenic SIV infection. Science Translational Medicine 2016;1-15. 2. Goulder PJ, Lewin, SR, Leitman EM. Paediatric HIV infection: the potential for cure. Nature Reviews Immunology 2016;16(4):259-271. 3. Roider JM, Muenchhoff M, Goulder PJR. Immune activation and paediatric HIV-1 disease outcome. Current Opinion in HIV and AIDS 2016;11(2):146-155. 4. Chahroudi, A, Silvestri G. What pediatric nonprogressors and natural SIV hosts teach us about HIV. Science Translational Medicine 2016;1-4. 5. Adland E, Paioni P, Thobakgale C, Laker L, Mori L, Muenchhoff M, et al. Discordant Impact of HLA on Viral Replicative Capacity and Disease Progression in Pediatric and Adult HIV Infection. PLoS Pathogens 2015;11(6):e1004954–26. 6. Muenchhoff M, Prendergast AJ, Goulder PJR. Immunity to HIV in Early Life. Frontiers in Immunology 2014;5(9):636-713. 7. Brenchley JM, Price DA, Schacker TW, Asher TE, Silvestri G, Rao S, et al. Microbial translocation is a cause of systemic immune activation in chronic HIV infection. Nature Medicine 2006;12(12):1365-1371. 8. de Onis, M, et al. Series Maternal and Child Nutrition 1 Maternal and child undernutrition and overweight in low-income and middle-income countries. The Lancet 2013;382(9890):427-451.