Genetisk udredning ved uforklaret kolestatisk leversygdom

Luise Aamann | Nov 2018 | |

Luise Aamann
læge, ph.d.-studerende,
Lever-, Mave- og Tarmsygdomme,
Aarhus Universitetshospital

Peter Ott
ledende overlæge, dr.med.,
Lever-, Mave- og Tarmsygdomme,
Aarhus Universitetshospital

Ida Vogel
overlæge, ph.d., dr.med.,
Klinisk Genetisk Afdeling,
Aarhus Universitetshospital

Et nyt genpanel identificerer patogene genvarianter hos mere end halvdelen af alle patienter med uforklaret intrahepatisk kolestase. 

En gruppe patienter med intrahepatisk kolestase forbliver diagnostisk uforklarede efter grundig udredning i henhold til EASL’s guidelines om kolestatiske leversygdomme.1 Ofte beskrives kolestatiske sygdomme af forskellig art (galdesten før 40-års alderen, graviditetskolestase og eventuel kronisk leversygdom) hos familiemedlemmer, hvilket har rejst spørgsmålet, om intrahepatisk kolestase hyppigere end tidligere antaget er genetisk betinget. 

Intrahepatisk kolestase kan udvikle sig til invaliderende hepatisk pruritus, cirrose og cancer (kolangiokarcinom og hepatocellulært karcinom). Klarlægning af ætiologien har derfor stor betydning for den enkelte patient og vedkommendes familiemedlemmer, og er vejledende for valget af behandling.

Det er påvist, at nogle kolestatiske leversygdomme, blandt andet progressiv familiær intrahepatisk kolestase (PFIC) og benign recurrent intrahepatisk kolestase (BRIC) er genetiske sygdomme med en autosomal recessiv arvegang. Fire alvorlige PFIC-typer er aktuelt velbeskrevne, men forekommer yderst sjældent (se tabel 1).

I nyere tid er længerevarende intrahepatisk graviditetskolestase, LPAC (low phospholipid-associated cholelithiasis) og medikamentel kolestase føjet til rækken af genetiske sygdomme. Disse sygdomme kan opstå på grund af genvarianter i blot en enkelt allel og er derfor langt hyppigere end de recessive sygdomme. 

Lever-, Mave- og Tarmsygdomme på Aarhus Universitetshospital varetager udredningen af sjældne leversygdomme i Vestdanmark. I et tæt samarbejde med Klinisk Genetisk Afdeling er et nyt genpanel udviklet for at effektivisere diagnosticeringen af genetiske kolestasesygdomme. Panelet indeholder gener, der koder for proteiner involveret i transport eller dannelsen af galdekomponenter i hepatocytterne (se tabel 1).2 

Metode
Patienter med uforklaret kolestase fik oprenset DNA fra deres blod. Sekvensvariationer i otte geners kodende regioner og promotorregionen i UGT1A1 blev undersøgt ved Next Generation Sequencing (NGS). En klassisk klinisk genetisk vurdering bestående af en optegning af et stamtræ med fokus på leversygdom i familien, den enkeltes sygdomsforløb og resultaterne fra genanalysen, blev sammenholdt med en specialiseret hepatologisk vurdering for at drage en samlet konklusion.

Resultater
I perioden 2011-2015 blev 33 patienter med uforklaret kolestase inkluderet. Medianalderen var 40 år (16-72), og 19 af de 33 patienter var kvinder. Hos 27% (9/33) fandt man genetiske varianter, der var den sikre eller stærkt disponerende patogene årsag. Hos yderligere 27% (9/33) påvistes varianter, der sandsynligvis bidrog til udviklingen af kolestase, men som næppe alene kunne forklare sygdommen. Blandt kvinder med intrahepatisk graviditetskolestase, som postpartum fortsat havde forhøjede galdesyreniveauer og pruritus, blev en genetisk forklaring identificeret hos 61,5% (8/13).

Konklusion

Genvarianter spiller en betydelig rolle hos patienter med fortsat uforklaret kolestatisk leversygdom efter standardudredning. Genpanelet er et nyt diagnostisk redskab, der sammen med den genetiske og hepatologiske vurdering effektivt identificerer patogene genvarianter ved uforklaret intrahepatisk kolestase. I fremtiden skal større kohorter undersøges, og panelet bør udvides til at indeholde flere kolestaserelaterede gener. Det tætte samarbejde mellem kliniske genetikere og hepatologer er nødvendigt for at fortolke den mulige årsagssammenhæng og drage den endelige konklusion. Dette samarbejde om brug af genetisk udredning er helt nyt inden for diagnostikken af uforklarede kolestasesygdomme og tilbydes nu alle patienter med uforklaret kolestase på Aarhus Universitetshospital.

Interessekonflikt: Forfatterne af artiklen har ingen interessekonflikter.

Referencer

1. European Association For The Study Of the the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of cholestatic liver diseases. J Hepatol 2009;51:237-267. 2. Aamann L, Ørntoft N, Vogel I, et al. Unexplained cholestasis in adults and adolescents: diagnostic benefit of genetic examination. Scand J Gastroenterol 2018;1-7.