Cancer hos patienter diagnosticeret med IBD i barnealderen

Mikkel Malham | Nov 2018 | Gastroenterologi |

Mikkel Malham
læge,
Børneafdelingen,
Hvidovre Hospital

Vibeke Wewer
læge, ph.d.,
Børneafdelingen,
Hvidovre Hospital

Christian Jakobsen
læge, ph.d.,
Børneafdelingen,
Hvidovre Hospital

I 2017 udgav Olén et al. et stort retrospektivt populations-baseret kohorte-studie, hvor man ud fra registerbaserede data inkluderede alle IBD-patienter med debut i barnealderen (pIBD) i Sverige i perioden 1964-2014.1 Der blev identificeret 9405 personer, hvoraf 497 efterfølgende udviklede cancer. 

Der påvistes således en fordobling af cancerrisikoen for pIBD-patienter i forhold til baggrundsbefolkningen. Desuden fandtes en signifikant øget risiko for CRC (Hazard ratio (HR) 19,5), tyndtarmscancer (HR 12,8) samt lymfoproliferativ sygdom (LD) (HR 2,6). Der er dermed fornyet evidens for, at pIBD-patienter er i betydelig øget risiko for cancer.

I 1920’erne blev de første artikler publiceret, som beskrev en øget risiko for cancer ved inflammatorisk tarmsygdom (IBD), og der har siden været stor debat om denne risiko. Man har dog i flere nyere voksenstudier ikke kunne genfinde denne øgede cancerrisiko. Dog genfinder man i litteraturen ret konsistent, at ung alder ved IBD-diagnosen samt langvarig sygdom og ekstensiv sygdomsudbredelse er selvstændige risikofaktorer for en øget cancerrisiko, hvilket igen i 2017 er blevet bekræftet af Olén et al.1

Incidensen af IBD stiger gennem barndommen for at nå sit maksimum i voksenalderen omkring 20-25 år for morbus Crohn og 25-35 år for colitis ulcerosa.2 Over de seneste 20-30 år er der sket en markant stigning i incidensen af IBD med debut i børnealderen, og i 2007-2009 lå incidensraten på 6,4/100.000 ved børn under 15 år.3 PIBD er kendetegnet ved et mere aggressivt sygdomsforløb med involvering af en større del af gastrointestinalkanalen ved diagnosen, hyppigere behandling med prednisolon samt påbegyndet behandling med azathiopurin (AZA)/6-mercaptopurin (6MP) inden for de første to år efter diagnosen.4 Årsagen til denne forskel på IBD mellem børn og voksne er ikke klarlagt.

Man mener, at denne mulige øgede risiko for at udvikle adenocarcinomer (hvor det primært er colorectal cancer (CRC), der er undersøgt) opstår grundet den kronisk inflammerede tarmslimhinde og betegnes derfor sygdomsassocieret cancer. Udover dette har IBD-patienter formentlig også en øget cancerrisiko, der opstår grundet den behandling, der tilbydes. Disse betegnes behandlingsassocierede cancerformer og omfatter primært lymfoproliferative tilstande. 

Sygdomsassocieret cancer
I 1990 publicerede Ekbom et al. den første artikel, der viste, at pUC og pancolitis ved colitis ulcerosa-diagnose er selvstændige risikofaktorer for CRC.5 Efterfølgende er der kun publiceret få pædiatriske kohortestudier. De to studier, der forelå før 2017, rapporterede høje standardiserede incidensrater (SIR, som udregnes ved antal observerede cancertilfælde/antal forventede ud fra alder og køn) på 45,7 og 25,7.6,7 Begge dog med store konfidensintervaller, der afspejler de få patienter i kohorterne, der udviklede CRC (n=2 i begge studier). 

Herudover er der publiceret flere registerstudier med befolkningskohorter, som indeholder pædiatriske data. Her har man dog inkluderet patienter i alderen 0-19 år i samme gruppe. Disse viser en øget risiko for CRC ved pUC både i forhold til baggrundsbefolkningen, men også i forhold til patienter, der er blevet diagnosticeret med colitis ulcerosa som voksne (aUC).8-10 

I ikke pædiatriske kohorter med morbus Crohn-patienter har man også dokumenteret en øget risiko for adenocarcinomer i tyndtarmen med SIR på 66,7 (CI: 18,1-170,7). Data viser, at disse cancere oftest opstår i de områder af tyndtarmen, der er afficeret af morbus Crohn. De eneste data vedrørende børn og tyndtarmscancer er fra studiet af Olen et al., der som  nævnt viste en HR på 12,8 (CI: 3,4-51,8).1

Ved voksne patienter med colitis ulcerosa har nyere undersøgelser haft svært ved at genfinde den øgede risiko for CRC. I tråd med dette har flere studier fundet faldende CRC-rate over de sidste årtier.10,11 En mulig forklaring er introduktionen af de immunmodulerende og biologiske behandlingsmuligheder, samt en tiltagende mere aggressiv tilgang til behandlingen af inflammationen ved IBD. En anden mulighed er, at man er blevet hurtigere til at udføre kirurgisk intervention i form af kolektomi, der minimerer risikoen for fremtidig CRC. 

Det har vist sig, at de nyere behandlingsmodaliteter – AZA og 6-MP – øger risikoen for flere former for lymfoproliferative sygdomme (LD), hvor primært lymfom er blevet undersøgt. Disse cancerformer kaldes også behandlingsassocieret cancer, da IBD diagnosen i sig selv ikke synes at disponere for øget LD-risiko.6,12

Behandlingsassocieret cancer
I 2009 udgav Beaugerie et al. det første prospektive studie, der undersøgte sammenhængen imellem AZA-behandling og LD hos voksne.12 Her inkluderede man 20.775 patienter og fulgte dem i tre år. Man fandt her fem gange øget risiko for LD, hvis man var i behandling med AZA. Denne risiko faldt til den samme som baggrundsbefolkningen, når man stoppede behandlingen. Denne øgede risiko for LD er genfundet i et fransk retrospektivt kohortestudie fra 2017,13 hvor man inkluderede 189.289 personer med en gennemsnitlig follow-up tid på 6,7 år. Her fandt man en HR på 2,6 for thiopurin-behandlede patienter. De viste endvidere en HR på 2,4 for patienter i biologisk terapi samt en HR på 6,1 for patienter i kombinationsbehandling med både AZA og enten infliximab eller adalimumab. 

Som ved de behandlingsassocierede cancerformer findes der ikke meget litteratur omhandlende sygdomsassocieret cancer i pædiatriske kohorter. De data, der foreligger, er karakteriserede af korte opfølgningstider. I 2009 opgjorde Ashworth et al. data fra patienter fulgt ved et tertiært pædiatrisk IBD-center i perioden 1979-2008.14 Ud af 1374 patienter udviklede to LD, hvilket resulterede i en ikke signifikant SIR på 7,5. Begge patienter (én med colitis ulcerosa og en med morbus Crohn) var i behandling med AZA og havde ikke fået biologisk terapi. I studiet blev patienterne kun fulgt, indtil transitionen til en voksenafdeling. Den gennemsnitlige opfølgningstid var dermed kun 4,8 år. 

Da tidligere studier har vist, at den gennemsnitlige tid fra IBD til LD diagnose er 8,6 år,12 er der stor risiko for, at dette studie underestimerer risikoen for LD.
I 2017 udgav Hyams et al. de foreløbige resultater fra DEVELOP kohorten, hvor man i et multicenter regi prospektivt opsamler data fra 5766 patienter med pIBD.15 Man påregner at følge kohorten i 20 år, men ved den aktuelle opgørelse var median opfølgningstiden 4,7 år. Her viste man en signifikant øget total cancerforekomst ved både patienter i kombinationsbehandling samt patienter i AZA monoterapi. Ved biologisk monoterapi blev der ikke fundet en øget cancerrisiko. Som skrevet i indledningen fandt Olén et al. en HR for LD på 2,7 (CI: 1,7-4,2). Studiet var dog ikke designet til at vise, om denne øgede risiko skyldes sygdommen eller behandlingen. 

Hepatosplenisk T-celle lymfom
Af de handlingsrelaterede cancere er hepatosplenisk t-celle lymfom (HSTCL) den mest frygtede. Denne LD er karakteriseret ved at være særdeles aggressiv med høj mortalitet. I et review fra 2011 fandt man på verdensplan 37 tilfælde, hvoraf 27 døde af denne cancer.16 Sygdommen rammer primært unge mænd med en median alder på 22 år, men i enkelte cases er patienterne helt ned til 12 år. Patienterne var alle i AZA-behandling eller i behandling med AZA og et biologisk præparat, for eksempel infliximab.

Konklusion

De nyeste data omhandlende cancerrisikoen ved pIBD viser, at de udgør en risikogruppe for både sygdomsassocierede og behandlingsassocierede cancere. Da incidensen af pIBD er stigende, og cancere kan udvikles indenfor de første fem-ti år efter sygdomsdebut, bør der etableres et surveillance program hos pIBD patienter i forbindelse med deres forløb på børneafdelingerne.

Data tyder desuden på, at man på voksenafdelingerne skal have fokus på de voksne, der udviklede IBD i barnealderen. Man må her overveje, om et specielt designet surveillanceprogram til denne patientgruppe er nødvendigt. Disse observationer understreger vigtigheden af en systematiseret transition til voksenafdelingerne, så ingen patientoplysninger tabes ved denne overgang. 

Interessekonflikter: Ingen af forfatterne har interessekonflikter at tilkendegive. 

Referencer

1. Olén O, Askling J, Sachs M, et al. Childhood onset inflammatory bowel disease and risk of cancer: a Swedish nationwide cohort study 1964-2014. BMJ 2017:3951. 2. Lophaven SN, Lynge E, Burisch J. The incidence of inflammatory bowel disease in Denmark 1980-2013: a nationwide cohort study. Aliment Pharmacol Ther 2017;45:961-972. 3. Jakobsen C, Pærregaard A, Munkholm P, et al. Pediatric inflammatory bowel disease: Increasing incidence, decreasing surgery rate, and compromised nutritional status: A prospective population-based cohort study 2007–2009. Inflamm Bowel Dis 2011;17:2541-2550. 4. Jakobsen C, Bartek J, Wewer V, et al. Differences in phenotype and disease course in adult and paediatric inflammatory bowel disease – a population-based study. Aliment Pharmacol Ther 2011;34:1217-1224. 5. Ekbom A, Helmick C, Zack M, Adami HO. Ulcerative colitis and colorectal cancer. A population-based study. N Engl J Med 1990;323:1228-1233. 6. Jakobsen C, Pærregaard A, Munkholm P, Wewer V. Paediatric inflammatory bowel disease during a 44-year period in Copenhagen County: occurrence, course and prognosis – a population-based study from the Danish Crohn Colitis Database. Eur J Gastroenterol Hepatol 2009;21:1291-1301. 7. Peneau A, Savoye G, Turck D, et al. Mortality and cancer in pediatric-onset inflammatory bowel disease: a population-based study. Am J Gastroenterol 2013;108:1647-1653. 8. Eaden JA. The risk of colorectal cancer in ulcerative colitis: a meta-analysis. Gut 2001;48:526-535. 9. Kappelman MD, Farkas DK, Long MD, et al. Risk of Cancer in Patients With Inflammatory Bowel Diseases: A Nationwide Population-based Cohort Study With 30 Years of Follow-up Evaluation. Clin Gastroenterol Hepatol 2014;12:265-273. 10. Jess T, Simonsen J, Jørgensen KT, Pedersen BV, Nielsen NM, Frisch M. Decreasing risk of colorectal cancer in patients with inflammatory bowel disease over 30 years. Gastroenterology 2012;143:374-375. 11. Castaño-Milla C, Chaparro M, Gisbert JP. Systematic review with meta-analysis: the declining risk of colorectal cancer in ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2014;39:645-659. 12. Beaugerie L, Brousse N, Bouvier AM, et al. Lymphoproliferative disorders in patients receiving thiopurines for inflammatory bowel disease: a prospective observational cohort study. Lancet (London, England) 2009;374:1617-1625. 13. Lemaitre M, Kirchgesner J, Rudnichi A, et al. Association Between Use of Thiopurines or Tumor Necrosis Factor Antagonists Alone or in Combination and Risk of Lymphoma in Patients With Inflammatory Bowel Disease. JAMA 2017;318:1679-1686. 14. Ashworth LA, Billett A, Mitchell P, Nuti F, Siegel C, Bousvaros A. Lymphoma risk in children and young adults with inflammatory bowel disease: Analysis of a large single-center cohort. Inflamm Bowel Dis 2012;18:838-843. 15. Hyams JS, Dubinsky MC, Baldassano RN, et al. Infliximab Is Not Associated With Increased Risk of Malignancy or Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in Pediatric Patients With Inflammatory Bowel Disease. Gastroenterology 2017;152:1901-1914. 16. Kotlyar DS, Osterman MT, Diamond RH, et al. A systematic review of factors that contribute to hepatosplenic T-cell lymphoma in patients with inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2011;9:36-41.