En blodprøve kan måske på sigt forudsige behandlingseffekten ved lungecancer

Peter Meldgaard | Nov 2018 | Onkologi |

Peter Meldgaard
overlæge, dr.med.,
Onkologisk Afdeling,
Aarhus Universitetshospital

Patienter med EGFR-muteret lungecancer får generelt en targeteret behandling rettet mod mutationen. Selv om alle patienterne har den samme mutation, er behandlingen virksom i længere tid hos nogle patienter end sammenlignet med andre. Der er altså nogle faktorer udover selve mutationen, der påvirker behandlingsforløbet.

Ved dette års ESMO-konference i München fremlagde vi resultaterne fra to studier, der beskriver mulige årsager til, at en given behandling er bedre for nogle patienter end for andre. I det ene studie udtog vi blodprøver fra 13 patienter med metastatisk lunge-adenokarcinom. Alle patienter var behandlet med erlotinib efterfulgt af osimertinib i andenlinje-behandling. 

For denne patientgruppe er der beskrevet flere erhvervede resistens-mutationer, blandt andet EGFR T790M mutation. For at identificere forskellige mekanismer for erhvervet resistens mod EGFR-TKI-behandling anvendte vi længerevarende plasmamonitorering. Analysen viste, at tumor-heterogenicitet og klonal evolution kan påvirke effekten af behandlingen med eksempelvis osimertinib, som blev anvendt i dette studie.

Klinisk betydning af tumorgenererede DNA-rester
DNA-rester fra tumorer kan findes i blodet, og ved hjælp af et særligt udviklet analyse-kit, kaldet AVENIO assay, var vi i stand til at monitorere tumorgenererede DNA-rester i blodet. AVENIO assay er designet, så det er i stand til at opfange de molekyler, man ønsker at analysere, hvilket kræver en analyse med en meget høj sensitivitet. De pågældende DNA-rester forekommer i uhyre lav mængde i blodet, svarende til at man skal finde et molekyle blandt 40 millioner. AVENIO assay er baseret på princippet om, at det molekyle, man ønsker at vurdere, trækkes ud af serum for efterfølgende at sekventeres og analyseres. Det anvendte kit kan analysere omkring 200 genetiske forandringer, der er relateret til lungecancer. Disse DNA-fragmenter sekventeres og analyseres.

Vores analyse af de tumorgenererede DNA-rester i serum viste, at patienterne ikke alene har EFGR-mutationer, men også har andre cancerrelaterede DNA-fragmenter. I praksis betyder det, at cancervævet har en klonalitet, der gør cancervævet forskelligt, og som kan forklare, hvorfor det går nogle patienter bedre end andre, selv om de alle har samme EGFR-adenokarcinom. Dette udfordrer vores ofte enstregede antagelse i forhold til valg af behandling, idet virkeligheden er mere kompleks, end vi ofte gør den til i den daglige klinik.

Markant forskel i overlevelse
Denne analyse er hypotesegenererende, hvor vi prøver at se nogle mønstre, der kan hjælpe os frem til en forklaring. Ser man eksempelvis på værdierne for PFS og OS, er der voldsomme forskelle. Eksempelvis ser vi en overlevelsesforskel på henholdsvis fem år versus 20 måneder afhængig af, om patienterne er i stand til at cleare DNA-fragmentresterne. Det understreger også, at for nogle patienter skal vores behandling ramme flere fragmenter i cancercellerne fremfor alene én mutation.

Hver blodprøve koster 10.000 kr. at analysere, hvorfor vi er afhængige af forskningsstøtte. Vi burde dog planlægge et nyt studie, hvor vi kunne eftervise dette på en uafhængig kohorte-baseret på blodprøver, vi allerede har. Det vil kunne give os værdifuld information.

Standardbehandling versus targeteret behandling
På ESMO præsenterede vi også en anden poster med 40 patienter, med lokalavanceret sygdom, der var behandlet kurativt med kemoterapi og strålebehandling. På denne kokorte kunne vi vise det samme, at patienternes prognose er væsentlig dårligere, hvis patienterne ikke clearer deres blod. Dette kan vi konstatere allerede ved en blodprøve umiddelbart efter strålebehandlingen. Således er prognosen meget dårligere, hvis patienten ikke clearer sit blod.

I de to studier er det kendte cancerrelaterede fragmenter, vi har analyseret, men vi finder også patienter, der foruden en EGFR-mutation også har en BRAF- eller MET-mutation. Det betyder, at vi klinisk bør overveje, om der er nogle patienter, hvor vi ikke skal nøjes med at behandle deres ene mutation, men i stedet kombinere en behandling, der også er rettet mod BRAF-mutationen og på sigt mod MET-mutationen. Et andet spørgsmål er, om vi skal kombinere kemoterapi og targeteret behandling.

Fremtidige perspektiver
Vores undersøgelse giver os mere viden, men gør også valget af behandling mere komplekst. Måske vil det vise sig, at vi allerede kan få nyttig klinisk information fra en blodprøve, inden patienten påbegynder behandling, eller at vi får information om, hvorvidt behandlingen virker efter den første behandlingsdosis.

Udfordringen er, at vi ikke får flere målinger, der er identiske. Derfor skal vi bruge patienten som sin egen kontrolgruppe i forhold til at vurdere behandlingseffekten. Svarene på hvorvidt det er den rette behandling, vi har valgt, eller om den skal justeres, får vi ved, at patienten er sin egen kontrolgruppe.

Mere individualiseret behandling
Perspektivet ved de to små undersøgelser er, at de anviser en mulighed for, hvordan vi på sigt hurtigt kan få et overblik over, hvilke patienter, der ikke responderer tilfredsstillende og derfor skal have justeret eller ændret behandlingen. Vi ved fra mindre undersøgelser, at det er muligt at forbedre prognosen for patienter, der ikke initialt responderer på behandlingen. 

Eksempelvis har et mindre studie vist, at prognosen for patienter med metastaserende EGFR-muteret lungecancer i TKI-behandling med én voksende metastase kan bedres, hvis man operativt fjerner metastasen eller steotaktisk strålebehandler samtidig med, at TKI-behandlingen fortsætter. Derved kan man fordoble den progressionsfrie overlevelse. Det samme vil man kunne gøre medicinsk, hvis man eksempelvis ved en blodprøve kan påvise, at patienten ikke er sufficient behandlet.

Der er således nogle behandlingsmæssige effekter, men fremtiden bliver også mere kompleks, hvor det bliver vanskeligere at gennemføre kliniske fase tre-studier. Den store fordel er, at patienten bliver sin egen kontrol, og set i det lys bliver fremtiden også mere enkel. Ved at anvende patienten som sin egen kontrol, giver det os mulighed for hurtigere at vurdere effekten af behandlingen og ikke som i dag afvente scanningsresultatet efter tre måneder. Det vil være et stort skridt for både patienterne og os, at vi hurtigere kan vurdere, om vi har valgt den rigtige behandling.

Referencer

Palma J, Vitazka P, Tikoo N, Balasubramanyam A, Xi L, Yaung S, Kwok E, Lovejoy A, Klass D, Heibeck M, Probst K, Rehfeldt A, Meldgaard E, Madsen A, Clement M, Sorensen B, Meldgaard P. Longitudinal plasma monitoring of subjects treated with EGFR-TKIs allows better understanding of evolution of acquired resistance and can inform optimal treatment strategies. ESMO abstract 1426P.