Pulmonal arteriel hypertension

Pulmonal arteriel hypertension – en sjælden sygdom der kan forveksles med KOL og astma

Søren Mellemkjær | okt 2018 | #DA4E71 |

Søren Mellemkjær
overlæge, ph.d.,
Hjertesygdomme,
Aarhus Universitetshospital

Pulmonal hypertension (PH) defineres som et forhøjet middelpulmonalarterie-tryk (mPAP ≥25 mmHg) målt ved højresidig hjertekateterisation – normalt er mPAP 10-20 mmHg. PH inddeles i fem forskellige grupper:
• Gruppe I: Pulmonal arteriel hypertension (PAH).
• Gruppe II: Pulmonal hypertension ved venstresidig hjertesygdom.
• Gruppe III: Pulmonal hypertension ved lungesygdom.
• Gruppe IV: Kronisk tromboembolisk pulmonal hypertension (CTEPH).
• Gruppe V: Sjældne PH-former med multifaktoriel mekanisme.

Pulmonal arteriel hypertension, PAH, udgør således en undergruppe af patienter med pulmonal hypertension, PH. Det er vigtigt at skelne mellem PAH og PH, fordi de to patientgrupper behandles forskelligt, og den behandling, der gives ved PAH, generelt ikke hjælper gruppen med PH – og omvendt. Et eksempel herpå er patienter med kronisk tromboembolisk pulmonal hypertension (CTEPH). Denne gruppe behandles med operation, som i mange tilfælde er kurativ.

PAH (gruppe I) omfatter idiopatisk og arvelig PAH (sjælden), PAH sekundært til medfødt hjertesygdom med shunt, bindevævssygdom (specielt sklerodermi). Endvidere kan få patienter med hiv eller leversygdom med portal hypertension udvikle PAH.

Langt de hyppigste årsager til pulmonal hypertension findes i gruppe II og III. Ved kronisk lungesygdom (gruppe III), som KOL eller interstitiel lungesygdom, rammes omkring 15% af patienterne med svære lungeforandringer af PH, der skyldes sekundære vaskulære forandringer som led i lungesygdommen. Ved venstresidig hjertesygdom (gruppe II) ses ofte backward failure, der medfører forhøjet lungevenetryk og dermed passiv forhøjet pulmonalarterietryk.

 Ekkokardiografi er en vigtig undersøgelse til screening for PH og specielt til vurdering af mulig venstresidig hjertesygdom som tilgrundliggende årsag. Undersøgelsen tillader dog ikke en sikker vurdering af middelpulmonalarterie tryk, hjertets minutvolumen eller venstre atrietryk.

Epidemiologi
I europæiske lande er incidensen af PAH 5-10/million og prævalensen 15-60/million. PAH forekommer lidt hyppigere hos kvinder end mænd. Gennemsnitsalderen på diagnosetidspunktet for PAH er stigende og aktuelt 50 år. Det skønnes, at incidensen af patienter med PAH i Danmark er 20-30 nye patienter årligt. Op mod halvdelen af disse har PAH associeret til sklerodermi.

Kliniske og parakliniske fund
Symptomerne på PAH er ofte uspecifikke og omfatter progredierende dyspnø og træthed, nedsat fysisk funktionsevne samt ødemer, der er forårsaget af svigtende højre ventrikel. Lungestetoskopi er typisk normal ved PAH. Ved bilyde bør der mistænkes venstresidig hjertesygdom eller lungesygdom. Undertiden kan der erkendes vaskulære mislyde over lungefelter, hvilket bør lede til mistanke om lungekarforsnævringer ved CTEPH. Foreligger der i anamnesen tilfælde med lungeemboli eller dyb venetrombose, bør der ligeledes mistænkes CTEPH.

Røntgen af thorax eller High Resolution-CT viser typisk påfaldende normalt lungeparenchym ved PAH. Ethvert fund af lungestase eller øget lungekartegning er et kraftigt signal om underliggende venstresidig hjertesygdom. Fund af emphysem eller interstitielle lungeforandringer som fibrose peger på kronisk lungesygdom. Ved ekkokardiografi er der normal venstre ventrikel systolisk funktion, og venstre atrium er ikke dilateret ved PAH. Svarende hertil måles ved højresidig hjertekateterisation et normalt indkilingstryk, som svarer til trykket i venstre atrium. Ved PH sekundært til venstresidig hjertesygdom måles derimod typisk et forhøjet indkilingstryk, og ekkokardiografi viser typisk et dilateret venstre atrium.

På diagnosetidspunktet for PAH vil der ofte være etableret svær pulmonal hypertension og varierende grader af højre ventrikelsvigt. Ekkokardiografien vil afspejle dette. Der ses typisk dilatation af højre ventrikel og atrium. Den systoliske trykgradient over trikuspidalklappen er forhøjet, og højre ventrikel vil ofte vise tegn på nedsat systolisk funktion. Det interventrikulære septum kan deviere mod venstre og samtidig give indtryk af let abnorm systolisk funktion af ventrikel, hvilket ikke må mistolkes som et primært venstresidigt problem. Venstre atrium er ikke dilateret. 

Biokemisk vil N-terminalt-pro brain natriuretisk typisk være forhøjet. En normal værdi kan dog ikke udelukke mild grad af PH. Lungescintigrafi er en vigtig screeningsundersøgelse for CTEPH og bør altid foretages tidligt i udredningsforløbet, idet en tilsyneladende normal CT-lungeangiografi ikke med tilstrækkelig sikkerhed kan afkræfte CTEPH.

Behandling af PAH
Ved mistanke om PAH henvises patienten til invasivt center, der varetager diagnostik og behandling af PAH. Det er vigtigt at understrege, at PAH er en eksklusionsdiagnose, som kræver nøje udredning for at udelukke andre PH-tilstande, som nævnt ovenfor. Behandling af eksempelvis PH ved venstresidig hjertesygdom eller CTEPH er helt anderledes end behandling af PAH. Korrekt diagnose er derfor essentiel. 

• Uspecifik behandling
Ved ødemer forårsaget af højre ventrikelsvigt behandles med diuretika. Hypoxemi medfører pulmonal vasokonstriktion og kan derfor forværre graden af højre ventrikelsvigt. En eventuel hypoxemi skal derfor korrigeres med hjemmeilt-behandling.

• Specifik behandling
De specifikke PAH-farmaka, der er tilgængelige, retter sig primært mod pulmonal vasokonstriktion forårsaget af endoteldysfunktion i pulmonalarterierne. Endvidere kan graden af celleproliferation hæmmes under behandling. Der indledes typisk med peroral behandling med fosfodiesterase-5-hæmmer som sildenafil eller tadalafil. Behandlingsrespons afventes over få dage eller uger. I langt de fleste tilfælde vil patienten fortsat have symptomatisk PAH, og der vil være indikation for at tillægge en endotelinreceptorblokker (ambrisentan, macitentan eller bosentan).

Ved behov for yderligere effekt kan der tillægges en prostanoidanalog som epoprostenol, iloprost, treprostinil eller selexipag. Prostanoider må også overvejes som førstevalgsbehandling, såfremt der er hvilesymptomer og svært højresidigt hjertesvigt på diagnosetidspunktet. Præparaterne doseres overvej-
ende parenteralt.

På diagnosetidspunktet vil ca. 10% af patienterne med PAH udvise et positivt hæmodynamisk respons på inhaleret nitrogenoxid under højresidig hjertekateterisation som udtryk for akut vasoreaktivitet. Disse patienter – og kun disse patienter – kan behandles med højdosis calciumantagonist af dihydropyridingruppen.

Prognosen er bedret
Ubehandlet har patienter med PAH en medianoverlevelse på under tre år. Døsårsag er højresidigt ventrikelsvigt sekundært til stadigt stigende lungekarmodstand. 

Det nuværende behandlingsregime ved PAH normaliserer sjældent lungeblodtrykket, men hæmmer sygdomsprogressionen og medfører betydelig symptomlindring. Fem-årsoverlevelsen blandt amerikanske patienter, der blev diagnosticeret i 1980´erne, var 34%. Efter indførelse af moderne farmakologisk PAH-behandling er fem-årsoverlevelsen herhjemme forbedret til 65%.

Konklusion

PAH er en sjælden sygdom, som kræver specifik behandling. Diagnosen bør overvejes ved uafklaret dyspnø, hvor røntgenundersøgelser og spirometri ikke har vist tegn på kronisk lungesygdom, og lungescintigrafi ikke har vist tegn på CTEPH. Screeningsundersøgelser er NT-proBNP og ekkokardiografi. Den endelige diagnose kan kun stilles på basis af højresidig hjertekateterisation og nøje udelukkelse af differentialdiagnoser.