Vanskelig astma – hvad er rollen for almen praksis?

Vibeke Backer | okt 2018 | Almen praksis | Lungemedicin |

Vibeke Backer
professor, overlæge, dr.med.,
Lungemedicinsk Afdeling,
Bispebjerg Hospital

Tina Skjold
lektor, overlæge, ph.d.,
Lunge- og Allergiklinikken,
Aarhus Kommunehospital

Astma er den hyppigste sygdom hos unge og unge voksne i den vestlige verden.1,2 Astma er en sygdom med mange ansigter (fænotyper), med varierende immunologiske og cellulære basale mekanismer (endotyper). Uanset hvilken type astma, der er tale om, er det grundlæggende dog at fastslå, at det er astma, som patienten fejler.3 

Mange patienter med mild og moderat astma kan behandles i almen praksis.4 Omkring en femtedel har dog ustabil astma med mange symptomer og stort behov for korttidsvirkende beta2-agonister (SABA). Disse patienter kan med fordel henvises til speciallæge og tilbagehenvises, når de er blevet stabile, efter revision af deres behandling. En mindre gruppe (5%) har svær astma, som kræver højdosis astmamedicin og alligevel ikke er velbehandlet. Denne patientgruppe bør henvises til speciallæge5 med henblik på, om de ville have glæde af et af de nye biologiske midler.6 

I Danmark har vi gennem de seneste to år registreret astmapatienter, såvel børn som voksne, som følges i hospitalsregi, i en klinisk RKKP-database,7 og fra i år kommer patienter fulgt i almen praksis også med. Dermed bliver vores viden mere solid omkring astma hos danskerne.

Udredning for astma
I almen praksis vil udredning ofte indledes med måling af FEV1 og FVC, samt måling af reversibilitet med SABA. Desuden muligvis anstrengelsestest (ofte ”field test” og ikke test på løbebånd), eller Peak-flow variation.8 Patienter med vanskelig astma vil oftere være under- eller overbehandlet, afhængigt af årsagen til de mange symptomer, og de kan være vanskelige at diagnosticere.

Fænotype og endotype af astma
En klassisk inddeling af astma fænotyperne er tidlig og sen debut af astma,9 hvor den tidlige debut af astma ofte også er allergisk, såkaldt Th2 (type 2) astma, i modsætning til non-Th2 astma (figur 1).9 Patienterne med sen debut er oftere kvinder, hvoraf flere er overvægtige. Th2 og non-Th2 astma findes i en mildere og sværere version, mens nogle fænotyper kun ses ved svær astma. 

Den inflammatoriske endotype opdeles i overvejende eosinofil (EOS) eller non-eosinofil (nEOS) astma, hvor nEOS ofte er præget af neutrofile granulocytter, eller uden overvægt til nogen af siderne – kaldet paucigranulocytær. Patienter med vanskelig astma og svær astma har hyppigt sen debut, specielt med forhøjet eosinofiltal i blodet eller forhøjet eosinofile i lungerne. Disse patienter kan være allergiske, men er det sjældent. Nogle af patienterne med vanskelig astma dog har neutrofil inflammation. De har oftere infektioner og dårligt respons på sædvanlige doser af astmamedicin. Den eosinofile endotype kan påvises ved differential tælling af blod, hvor EOS >150 mia/l tyder på EOS astma, mens neutrofil-tallet i blodet ikke kan anvendes til klassifikation af nEOS astma.10

Adherence og kompliance
Patienter med mange symptomer og dårlig astmakontrol skal udspørges, om de tager deres behandling regelmæssigt. I Danmark har vi desuden mulighed for opslag i FMK, hvor indløsning af medicin fremgår. Det er kendt, at astmapatienters villighed til at indtage deres medicin er begrænset, ofte fordi de anser sig selv som havende for få symptomer.11 

Provokerende faktorer og allergi
Både allergener, luftvejsirritanter, røg, virus og forurening har betydning for aktivitet i sygdommen. Den allergiske astma er via det adaptive immunsystem præget af Th2 og EOS, mens det innate immunsystem induceres af blandt andet luftvejsirritanter. Dette leder ofte til EOS astma, via en non-Th2 celle type, som kaldes ILC2 celler. Altså kan man udvikle eosinofil astma både via Th2 og ILC2 cellerne. I andre tilfælde udvikles nEOS astma, ofte på basis af sygdom uden allergi og via andre inflammatoriske typer som Th9 og TH17.12,13

Ko-morbiditeter
Patienter med mange astmasymptomer kan lide af sygdom i næsen. I de senere år er fokus rettet mod kronisk slimhinde ødem i bihulerne som følge af eosinofile granulocytter i næseslimhinden, eventuelt tillige næsepolypper.14 Andre lungepatienter lider af dysfunktionel vejrtrækning, som er en tilstand af unaturlig overfladisk åndenød. Dette kan forekomme hos patienter med astma, men kan også være en misklassifikation af astma hos patienter, der ikke har astma.15 Tillukning af struben ved aktivitet, kaldet EILO, giver flere astmalignende symptomer. EILO er inspiratorisk åndenød, som patienterne dog har svært ved at adskille fra expiratorisk åndenød ved astma. EILO kan findes hos patienter med og uden astma.16 Tobaksrygning øger symptomerne, som kan mindskes ved rygeophør.17 Slutteligt kan dårlig kondition og overvægt øge astmasymptomerne ved selv de mindste belastninger. Her bedres astmakontrollen ved fysisk træning og/eller vægttab.18,19

Svær astma
Der er færre patienter med svær astma, hvor astmasygdommen er hovedproblemet i modsætning til vanskelig astma, hvor ko-morbiditeter holder kunstig aktivitet i sygdommen. Svær astma defineres ud fra forbrug af inhalationssteroid dosis (>1600 mikrogram budesonide daglig) og en extra kontrollerbehandling, så som langtidsvirkende beta2-agonist (LABA) eller leukotrien-antagonist (montelukast). Svær astma kan være i kontrol på denne høje dosis, men nogle gange er yderligere behandling med tablet prednisolon, enten som en kur eller fast daglig dosis, nødvendigt. Prednisolon har en dårlig bivirkningsprofil, og utilfredsstillende astmakontrol bør derfor lede til overvejelser omkring behandling med biologiske midler. Det er væsentligt for den praktiserende læge at være opmærksom på, at patienter med stort forbrug af SABA har vanskelig astma, og måske har disse patienter herudover skjult svær astma og bør udredes med henblik på optimering af ko-morbiditeter, mindske forværringerne og forbedre behandling. I de nordiske lande er der udarbejdet en konsensusrapport i 2018 angående varetagelse af svær astma.20 Det er et forslag omkring fordelingen af ansvarsområder mellem almen praksis, speciallæger og hospitaler (figur 2).

Behandling inklusiv de nye biologiske midler
Patienter med EOS astma, i højdosis astmabehandling og mere end to exacerbationer, hvor der er behov for systemisk steroid (eller lille daglig dosis) har ustabil svær astma, og kan tilbydes behandling med et af de nye biologiske midler.21 Der er tale om monoklonale antistoffer (for eksempel anti-IL5, anti-IL4/IL13), som hæmmer, nedsætter modning, migration, og effekt af EOS (figur 3). Anti-IgE har været i brug siden 2004 og virker udelukkende hos den allergiske patient med svær astma, idet Omalizumab kobler sig med IgE, som fjernes fra cirkulationen og dermed fjerner den allergiske sygdom.6 Til patienter med nEOS astma, hvor den neutrofile celle præger sygdommen, har der længe være fokus på macrolid-behandling.22,23 Blandt de biologiske midler mod nEOS svær astma synes anti-IL17 at være den mest lovende.  

Konklusion

Mange astmapatienter kan varetages i almen praksis, derimod er der en gruppe med vanskelig astma, der bør tilses i speciallæge-regi for at optimere deres behandling og sikre, at alle ko-morbiditeter varetages sufficient. Nogle patienter får for lidt behandling, mens andre får for meget. Selv blandt den vanlige astmamedicin kan man vælge en kombination, der specifikt passer til den enkelte patient. Dermed bør man fravælge ”onesize fits all” og skræddersy en device og medicinkombination, der sikrer god astmakontrol. Blandt dem med vanskelig astma er der en mindre gruppe med svær astma, de skal alle (vanskelig og svær astma) henvises til hospitalsbehandling, som skal sikre, at patienter med svær astma får tilbudt de nye behandlinger, hvis der findes en til den pågældende patient.

Interessekonflikter
Vibeke Backer er medlem af NEXT farmaceutiske astmastudier i Danmark, og har derfor deltaget i en del af de studier, som ligger til grund for figur 3.

Tina Skjold har deltaget i en del studier, som ligger til grund for figur 3.

Referencer

1. Thomsen SF, Ulrik CS, Larsen K, Backer V. Change in prevalence of asthma in Danish children and adolescents. Ann Allergy Asthma Immunol 2004;92:506-511. 2. Thomsen SF, Ulrik CS, Kyvik KO, Larsen K, Skadhauge LR, Steffensen I, Backer V. The incidence of asthma in young adults. Chest 2005;127:1928-1934. 3. Pavord ID. Asthma phenotypes. Semin Respir Crit Care Med 2012;33:645-652. 4. Bateman ED, Hurd SS, Barnes PJ, Bousquet J, Drazen JM, FitzGerald JM, Gibson P, Ohta K, O’Byrne P, Pedersen SE, Pizzichini E, Sullivan SD, Wenzel SE, Zar HJ. Global strategy for asthma management and prevention: GINA executive summary. Eur Respir J 2008;31:143-178.  5. von Bülow A, Backer V, Bodtger U, Søes-Petersen NU, Assing KD, Skjold T, Porsbjerg C. The level of diagnostic assessment in severe asthma: A nationwide real-life study Respir Med 2017;124. 6. Meteran H, Meteran H, Porsbjerg C, Backer V. Novel monoclonal treatments in severe asthma. J Asthma 2017;1-21. 7. Hansen S, Hoffmann-Petersen B, Sverrild A, Bräuner E V, Lykkegaard J, Bodtger U, Agertoft L, Korshøj L, Backer V. The Danish National Database for Asthma: establishing clinical quality indicators. Eur Clin Respir J 2016;3:33903. 8. Backer V, Sverrild A, Ulrik CS, Bødtger U, Seersholm N, Porsbjerg C. Diagnostic work-up in patients with possible asthma referred to a university hospital. Eur Clin Respir J 2015;2:27768. 9. Wenzel SE. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches. Nat Med 2012;18:716-725. 10. Demarche S, Schleich F, Henket M, Paulus V, Louis R, Van Hees T. Step-down of inhaled corticosteroids in non-eosinophilic asthma: A prospective trial in real life. Clin Exp Allergy 2018;48:525-535. 11. Ulrik CS, Backer V, Soes-Petersen U, Lange P, Harving H, Plaschke PP. The patient’s perspective: adherence or non-adherence to asthma controller therapy? J Asthma 2006;43:701-704. 12. Schleich F, Demarche S, Louis R. Biomarkers in the management of difficult asthma. Curr Top Med Chem 2015;at <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26467509.  13. Radermecker C, Louis R, Bureau F, Marichal T. Role of neutrophils in allergic asthma. Curr Opin Immunol 2018;54:28-34. 14. Rix I, Håkansson K, Larsen CG, Frendø M, von Buchwald C. Management of chronic rhinosinusitis with nasal polyps and coexisting asthma: A systematic review. Am J Rhinol Allergy 2015;29:193-201. 15. Veidal S, Jeppegaard M, Sverrild A, Backer V, Porsbjerg C. The impact of dysfunctional breathing on the assessment of asthma control. Respir Med 2017;123. 16. Nielsen EW, Hull JH, Backer V. High prevalence of exercise-induced laryngeal obstruction in athletes. Med Sci Sports Exerc 2013;45. 17. Ulrik CS, Lange P. Cigarette smoking and asthma. Monaldi ArchChest Dis 2001;56:349-353. 18. Toennesen LL, Soerensen ED, Hostrup M, Porsbjerg C, Bangsbo J, Backer V. Feasibility of high-intensity training in asthma. Eur Clin Respir J 2018;5:1468714. 19. Toennesen LL, Meteran H, Hostrup M, Wium Geiker NR, Jensen CB, Porsbjerg C, Astrup A, Bangsbo J, Parker D, Backer V. Effects of Exercise and Diet in Nonobese Asthma Patients-A Randomized Controlled Trial. J Allergy Clin Immunol Pract 2017;doi:10.1016/j.jaip.2017.09.028. 20. Porsbjerg C, Ulrik C, Skjold T, Backer V, Laerum B, Lehman S, Janson C, Sandstrøm T, Bjermer L, Dahlen B, Lundbäck B, Ludviksdottir D, Björnsdóttir U, Altraja A, Lehtimäki L, Kauppi P, Karjalainen J, Kankaanranta H. Nordic consensus statement on the systematic assessment and management of possible severe asthma in adults. Eur Clin Respir J 2018;5:1440868. 21. Buhl R, Humbert M, Bjermer L, Chanez P, Heaney LG, Pavord I, Quirce S, Virchow JC, Holgate S, Djukanovic R, Chung KF, Canonica W, Papi A, Brightling C, Horváth I, Walker S, Brusselle G, Backer V, Kuna P, Bel E, De Llano LP, Rabe K. Severe eosinophilic asthma: A roadmap to consensus. Eur Respir J 2017;49. 22. Brusselle GG, Vanderstichele C, Jordens P, Deman R, Slabbynck H, Ringoet V, Verleden G, Demedts IK, Verhamme K, Delporte A, Demeyere B, Claeys G, Boelens J, Padalko E, Verschakelen J, Van Maele G, Deschepper E, Joos GFP. Azithromycin for prevention of exacerbations in severe asthma (AZISAST): a multicentre randomised double-blind placebo-controlled trial. Thorax 2013;68:322-329. 23. Gibson PG, Yang IA, Upham JW, Reynolds PN, Hodge S, James AL, Jenkins C, Peters MJ, Marks GB, Baraket M, Powell H, Taylor SL, Leong LEX, Rogers GB, Simpson JL. Effect of azithromycin on asthma exacerbations and quality of life in adults with persistent uncontrolled asthma (AMAZES): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet (London, England) 2017;390:659-668.