Statinintolerans

Helle Kanstrup | Sep 2018 | |

Helle Kanstrup
overlæge, ph.d.,
Hjertesygdomme, Skejby,
Aarhus Universitetshospital

Mistanke om bivirkninger i forbindelse med statinbehandling er ofte en udfordring i klinisk praksis. Der er en udtalt frygt for bivirkninger, og der er en stor opgave i at sikre oplysning og fastholdelse af en effektiv kolesterolsænkende behandling hos patienter med behov for statinbehandling, så man opnår den veldokumenterede risikoreduktion.

I randomiserede studier, hvor risikoreduktionen ved statinbehandling er veldokumenteret, er risikoen for klinisk relevante bivirkninger lav. Forbigående leverpåvirkning forekommer i 0,5-2% af alle tilfælde, og der er vist en beskeden øget risiko for udvikling af diabetes, mens behandlingsgevinsten langt opvejer risikoen. Der er ikke fundet holdepunkt for neurokognitive bivirkninger, ligesom risikoen for cancer og død er tilbagevist. 

Mistanken om muskulære symptomer er i den kliniske hverdag betydeligt hyppigere (5-10%) end i de randomiserede studier (0,1-0,01%), mens svært forhøjet muskelenzymstigning og egentlig rhabdomyolyse fortsat er meget sjældent. Nogle symptomer kan være så hyppigt forekommende i befolkningen, at det kan være svært at afgøre en årsagssammenhæng med statinerne.

Muskulære symptomer er en af de dominerende årsager til lav compliace, og ikke overraskende er der sammenhæng med lav compliance og risikoen for kardiovaskulære events, øget risiko for fornyet AMI og kardiovaskulær sygdom.

Interaktioner
Alle statinernes primære virkning er inhibering af HMG-CoA reduktasen, men de har deres egen specifikke farmakologiske profil. Det er nødvendigt at have kendskab til farmakologien og typen af potentielle interaktioner med statinerne, så der kan tages højde herfor. Derudover kan der være en genetisk disposition til øget risiko for interaktion mellem statin og andre præparater, som kan være svært at tage højde for. 

Ved mistanke om bivirkninger er det vigtigt at overveje og undersøge for mulige interaktioner, med mulighed for dosisreduktion eller skift til andet statin med anden farmakologi. Hvis muskulære symptomer opstår, mens patienten er i behandling med statin, skal ck-niveauet måles. Hvis dette er signifikant forhøjet (>5 x ULN) uden forudgående hård motion, bør behandlingen stoppes. 

Håndtering af mistænkte bivirkninger:
Det er altid relevant at revurdere behandlingsindikation, før man går videre. Desuden god lejlighed til at opfordre til at intensivere kost- og livstilsændringer.

Grundig anamnese. Er der en tidsmæssig sammenhæng med symptomerne og påbegyndelse eller dosisøgning af statin? Er symptomerne diffuse eller unilaterale, hvor unilaterale symptomer taler imod statin som årsag til symptomerne. Er der en plausibel sammenhæng?

Kan andre faktorer forklare symptomerne (claudicatio, spinalstenose, slidgigt, tennisalbue, frossen skulder, lavt kalium, muskelsygdom med mere)?

Interaktioner?

Mål CK, ALAT og creatinin, (differentialdiagnostisk kan man overveje at supplere med for eksempel TSH, eller D-25 hydroxyvitamin D) Ved CK >5 x ULN seponeres behandling og kontrol efter et par uger. Ved ALAT forhøjelse >3 x øvre normalgrænse ophør med behandling, og værdien forventes normaliseret. Ellers bør anden årsag til leverpåvirkning overvejes (måles efter fire-fem uger afhængig af værdi). Leverpåvirkningen er dosisafhængig, og ofte tåles lavere doser.

Pauser statinbehandlingen og se, om symptomerne forsvinder. Genoptag eventuelt den tidligere behandling med samme præparat og dosis for at afklare årsagssammenhæng.

Prøv at reducere dosis (fordobling af dosis giver 6-8% yderligere reduktion), alternativt skift til et andet statin.

Er der trods forsøg med to-tre statiner fortsat uacceptable bivirkninger, kan man forsøge med intermiterende behandling med et statin med lang halveringstid, for eksempel rosuvastatin 5 mg eller atorvastatin 10 mg hver anden eller tredje dag. Det kræver dog, at man har afprøvet daglig dosering med flere forskellige statiner, da sådanne behandlingsregimer ikke hviler på undersøgelser med hårde endepunkter.

Hvis behandlingsmålet ikke nås med ovenstående, kan tillæg af ikke-statin behandling være relevant. Eksempelvis ezetemibe eller anionbytter, eller i udvalgte tilfælde med PCSK9-inhibitor.

Konklusion

• Langtidsbehandling med statiner er sikker, og risikoen for klinisk relevante bivirkninger er lav.

• De hyppigste bivirkninger man ser i praksis er muskelsymptomer.

• Der er høj succesrate ved at afprøve statinbehandling på ny, hvor 90% af patienterne kan behandles med statin. Det kræver tid og tålmodighed.

• Hvis man investerer tiden, lykkes det hos langt de fleste at sænke kolesterolniveauet sufficient – enten med et andet statin, en lavere dosis eller med kombinationsbehandling.

Referencer

1. Riaz H, Khan AR, et al. Meta-analysis of Placebo-controlled Randomized Controlled Trials on the Prevalence of Statin Intolerance. Am J Cardiol 2017 Sep1;120(5):774-781. 2. Serban MC, Colantonio LD, et al. Statin intolerance and risk of coronary heart events and all-cause mortality following myocardial infarction J AM Coll Cardiol 2017;69:1386-1395. 3. Banach M, Stulc T, Dent R, et al. Statin non-adherence and residual cardiovascular risk: there is need for substantial improvement. Int J Cardiol 2016;225:184-196. 4. Stroes ES, Thompson PH, et al. Statin associated muscle symptoms;impact on statin therapy. European Atherosclerosis Society Consensus Panel statement on Assesment, Aetiology and Management. Eur Heart J 2015;36:1012-1022. 5. Mach F, Ray K, Wiklund O, et al. Adverse effets of statin therapy: perception vs. the evidence. European Heart journal 2018, april (Epub ahead of print). 6. Banach M, Mikhailidis DP. Statin Intolerance: Some Practical Hints. Cardiol Clin 2018 May;36(2):225-231. 7. Dansk cardiologsik selskabs nationale behandlingsvejledning. Dyslipidæmi 8. Zhang H, Plutzky J, Ge W, et al. Predictors of a succesfull statin reattempt after an adverse reaction. J Clin Lipidol 2018. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=29567104