depression

Hiv – en kronisk sygdom, der kræver livslang behandling

Kathrine Kjær | Sep 2018 | |

Kathrine Kjær
cand.scient., forskningsassistent,
Infektionssygdomme,
Aarhus Universitetshospital, Skejby,
Klinisk Medicin, Aarhus Universitet

I Danmark er der få hiv-smittede, som udvikler AIDS og dør som følge heraf. Det kan vi takke den effektive antiretrovirale behandling, som blev indført i midten af 1990’erne, for.1 Desværre er behandlingen ikke tilstrækkelig til at fjerne hiv helt fra patienterne. Virusset etablerer nemlig en latent infektion i patienternes CD4+ T-celler, som sørger for, at en mængde viruspartikler overlever trods kroppens immunrespons og den antiretrovirale terapi. Det betyder, at en diagnose med hiv kræver behandling hele livet for at undgå, at infektionen udvikler sig til AIDS. Hiv er derfor på nuværende tidspunkt betegnet som en kronisk sygdom. 

Fra akut infektion til kronisk sygdom og AIDS
Human immundefekt virus (hiv) er en retrovirus, som svækker immunsystemet ved gradvist at nedbryde kroppens CD4+ T-celler. CD4+ T-cellerne spiller en vigtig rolle i kroppens immunforsvar, fordi kroppen uden disse celler ikke er i stand til at bekæmpe indtrængende sygdomsfremkaldende mikroorganismer. Derfor dør man i sidste ende af en hiv-infektion, hvis ikke man kommer i behandling. 

En infektion med hiv kan opdeles i tre stadier: Det akutte stadie, det kroniske stadie og stadiet erhvervet immundefekt syndrom, også kendt som AIDS. Efter en smittehændelse med hiv, hvor virusset trænger ind i slimhindevævet i for eksempel endetarmen eller vagina, vil infektionen sprede sig eksponentielt i kroppen over de følgende par uger.2 Disse uger udgør det akutte stadie af virusinfektionen. Det akutte stadie er kendetegnet ved en høj mængde af viruspartikler og virusinficerede CD4+ T-celler i blodet, og den smittede vil som regel i denne periode opleve influenza-lignende symptomer, såsom hovedpine og feber.3 

Omkring en måneds tid efter smittehændelsen vil kroppens immunforsvar have udviklet en tilstrækkelig stor mængde antistoffer mod hiv til at skabe en form for kontrol over spredningen af viruspartiklerne. Der etableres hermed et ”set point”, hvor niveauet af hiv-formeringen og tabet af CD4+ T-cellerne forbliver relativt stabilt – ofte i årevis. Infektionen betegnes nu som kronisk.4

Uden behandling vil den kroniske hiv-infektion normalt udvikle sig til AIDS i løbet af en periode på otte-ti år. AIDS er det sidste, men mest alvorlige stadie af hiv-infektionen, og skyldes det gradvise tab af CD4+ T-cellerne.4,5 Ubehandlet hiv vil med årene svække immunsystemet så meget, at kroppen ikke længere kan bekæmpe opportunistiske infektioner. En helt almindelig forkølelse, som immunsystemet hos raske hurtigt får bugt med, kan derimod let have døden til følge for en AIDS-ramt.

Tidlig diagnosticering gavner hiv-patienterne
Studier har vist, at tidlig diagnosticering af hiv er vigtigt for en effektiv behandling af infektionen. Tidlig behandlingsopstart, mens CD4+ T-celleniveaet stadig er forholdsvis højt, har betydning for immunsystemets gendannelse og sygdommens udvikling.6,7 Et højt CD4+ T-celleantal hos patienter i hiv-behandling har vist sig at være ensbetydende med en lavere risiko for udvikling af opportunistiske infektioner og AIDS.8 Det er derfor vigtigt at få den hiv-smittede i behandling så hurtigt som muligt efter selve smittehændelsen. 

Problemet er imidlertid, at man under den akutte hiv-infektion ikke altid har mistanke om, at patienten er smittet med hiv, fordi symptomerne ligner en ganske almindelig influenza-infektion. Har patienten symptomer, som tyder på et svækket immunsystem, tilhører patienten en risikogruppe – eller kommer fra lande med høj forekomst af hiv, er det derfor vigtigt at få patienten udredt for hiv – gerne over flere omgange med nogle ugers mellemrum, da infektionen i de fleste tilfælde først kan påvises fire uger efter smittehændelsen.9 

En livslang, men effektiv behandling med cART
Den nuværende behandling af hiv består af en kombination af forskellige antiretrovirale lægemidler – heraf navnet kombinations-antiretroviral terapi, cART. Ved at kombinere forskellige lægemidler forhindrer man effektivt produktionen af nye viruspartikler og nedsætter samtidig risikoen for, at patienten udvikler lægemiddelresistens. Når en patient kommer i behandling med cART, genopbygges det nedbrudte immunforsvar, og såfremt medicinen tages korrekt hver dag, kan patienten leve et normalt liv med næsten samme forventede levetid som ikke-hiv-smittede.

Behandlingen med cART blokerer forskellige stadier i hivs livscyklus. Det første stadie, som kan blokeres, er bindingen af virusset til kroppens celler. Hiv trænger nemlig ind i en celle ved at binde sine overfladeproteiner til receptorer på værtscellen. Denne binding resulterer i en sammensmeltning af viruspartiklens overflade og værtscellens cellemembran. Sammensmeltningen kan forhindres med lægemidler, der enten kan binde til receptorerne på cellen eller til virussets overfladeproteiner og således blokere for hivs indtrængen i cellen.

Det næste stadie i hivs livscyklus, som kan rammes med lægemidler i cART-behandlingen, er omdannelsen af virussens RNA-arvemateriale til DNA. Når hiv trænger ind i den celle, frigives viruspartiklens RNA inde i cellen sammen med forskellige virusproteiner og enzymer, blandt andet revers transkriptase. Dette enzym er nødvendigt for omdannelsen af viralt RNA til DNA. Man har derfor udviklet lægemidler, som hæmmer revers transkriptase og dermed forhindrer omdannelsen af viralt RNA til DNA.

Hæmmes revers transkriptase ikke, transskriberes det virale RNA til DNA, som så kan integreres i værtscellens DNA ved hjælp af et integraseenzym. Når det virale DNA bliver integreret i værtcellens DNA, kan virusset udnytte cellens maskineri til at lave nye virusproteiner, og disse er byggeklodser for nye viruspartikler. En gruppe antiretrovirale lægemidler er derfor udviklet til at hæmme integraseenzymet og forhindre integreringen af viralt DNA i værtscellens DNA. En anden gruppe lægemidler forhindrer modningen af de nydannede viruspartikler og sørger således for, at partiklerne forbliver ikke-infektiøse.10,11

Når man kombinerer flere forskellige antiretrovirale lægemidler i behandlingen af hiv, får man altså effektivt forhindret virusset i at sprede sig til andre celler i kroppen. Hermed bremses infektionens udvikling, og kroppen får mulighed for at gendanne sine tabte CD4+ T-celler. Man holder således virusmængden under kontrol og undgår samtidig, at patienten spreder infektionen til andre. En effektiv behandling af hiv kræver dog, at patienten tager sin medicin som foreskrevet hver dag hele livet.

PrEP – en pille med potentiale
Der findes i dag en forebyggende behandling mod hiv til personer i højrisikogruppen for at blive smittet – hovedsageligt mænd som har sex med andre mænd.12 Den præventive behandling er en tablet med navnet Pre-Exposure Prophylaxis (PrEP), og gives allerede til personer med høj smittefarerisiko i blandt andet Frankrig og Norge.13,14 PrEP hæmmer enzymet revers transkriptase, som er nødvendigt for, at hiv kan etablere en infektion i cellerne. Behandling med PrEP nedsætter derfor risikoen for, at virusset etablerer en infektion og spreder sig i kroppen.

PrEP-behandlingen er påvist at være effektiv i blandt andet i to europæiske studier fra 2015. Her så man, at personer i høj risiko for at blive smittet med hiv havde nedsat risiko på 86% for at blive inficeret med virusset, hvis PrEP blev taget som ordineret.15,16 Herhjemme har det i de seneste år flere gange været til debat i medierne, hvorvidt vi bør tilbyde PrEP i Danmark. Den forebyggende behandling åbner mulighed for at nedbringe antallet af ny-smittede, som ikke er faldet i de seneste mange år.17 Faktisk vil man i princippet på sigt kunne udrydde hiv med behandlingen, fordi den kan reducere epidemiens udbredelse år for år. 

I slutningen af september 2017 kom der en vurdering af PrEP fra sundhedsstyrelsen, som mener, at behandlingen bør tilbydes i Danmark til personer i højrisiko for hiv-smitte, og vil være et nødvendigt og tiltrængt supplement til den eksisterende forebyggelsesindsats mod hiv. På trods af den forholdsvis høje nuværende pris på omkring 12.000 kr. årligt pr. patient for behandlingen, har styrelsen vurderet, at PreP har en favorabel sundhedsøkonomisk balance.18 Der mangler dog stadig politisk handling bag anbefalingen, hvis PrEP skal indføres som forebyggende behandling af hiv i Danmark.

Jagten på en kur mod hiv fortsætter
Trods den lovende forebyggende behandling med PrEP og den veletablerede effektive cART-behandling af hiv-smittede, er der stadig brug for en reel kur mod hiv. For selvom CD4+ T-celletallene stabiliseres og stiger hos patienter i behandling med cART, så gendannes immunsystemet aldrig helt.19 Patienter, der har været på cART i mange år, lider af øget immunaktivering og inflammation, hvilket kan give følgesygdomme såsom kardiovaskulære lidelser og nogle cancertyper.20,21 Samtidig er der en højere forekomst af psykiske lidelser blandt de hiv-smittede for ikke at nævne udgifterne til behandlingen af hiv, som årligt koster samfundet omkring 100.000 kroner pr. patient.22 

Den store forhindring for udviklingen af en kur mod hiv er det latente reservoir af virus, som ligger i skjul for immunsystemet i CD4+ T-celler i kroppen. Reservoiret sørger nemlig for, at en mængde viruspartikler overlever trods kroppens immunrespons og behandling med cART.23 Derfor er det helt store og højt prioriterede mål indenfor hiv-forskningen at udvikle behandlingsformer, der kan udtømme det latente hiv-reservoir.

Man har i kliniske studier vist, at det er muligt ved hjælp af latens-reverserende midler (LRA’er) at aktivere de latent-hiv-inficerede celler hos patienter til at producere virale proteiner således, at hiv bliver synlig for immunsystemet på overfladen af cellerne. Desværre har LRA’er ikke haft betydning for størrelsen af det latente hiv reservoir.24,25 Sagt med andre ord har det ikke vist sig muligt for immunsystemet at udrydde den ellers synliggjorte virus.

Resultaterne med LRA’er har været med til at igangsætte nye kliniske forsøg, der kombinerer LRA’er med terapeutisk hiv-vaccination og/eller anden immunte-rapi. Ideen er her at øge immunsystemets evne til at dræbe de virusudtrykkende celler – enten før eller under reversering af latens. Det første kliniske studie har allerede vist gode resultater med et fald i det totale HIV DNA niveau, hvilket indikerer, at størrelsen af det virale reservoir blev reduceret i patienterne.26 Dette studie gav således de første indikationer på, at kombinationen af LRA’er og immunterapi kan være vejen til en kur mod hiv, men understreger også, at yderligere optimering af strategien er nødvendig for at opnå en betydelig effekt på det latente reservoir af virus.

Konklusion

Hiv kan ikke helbredes, og infektionen betegnes derfor i dag som kronisk. Behandlingen af hiv med cART er dog effektiv og muliggør et langt liv for hiv-patienterne. Foruden cART findes der en præventiv behandling, PrEP, for personer i høj risiko for hiv-smitte. PrEP tilbydes ikke på nuværende tidspunkt i Danmark til trods for, at tabletten i princippet på sigt vil kunne udrydde hiv. En kur er stadig eftertragtet på grund af følgesygdommene af virusset i kroppen og cART-behandlingens pris. Der forskes lige nu i at kombinere forskellige strategier, som man håber vil kunne fjerne den latente infektion og kurere hiv-patienterne.

Referencer

1. Mocroft A, Vella S, Benfield T, et al. Changing patterns of mortality across Europe in patients infected with HIV-1. Lancet 1998;352(9142):1725-1730.  2. Goulder PJR, Watkins DI. HIV and SIV CTL escape: implications for vaccine design. Nat Rev Immunol 2004;4(8):630-640.  3. Henn A, Flateau C, Gallien S. Primary HIV Infection: Clinical Presentation, Testing, and Treatment. Curr Infect Dis Rep 2017;19(10):37.  4. Deeks SG, Overbaugh J, Phillips A, Buchbinder S. HIV infection. Nat Rev Dis Prim 2015;1(October):1-22.  5. McCune JM. The dynamics of CD4+ T-cell depletion in HIV disease. Nature 2001;410(6831):974-979. 6. Grinsztejn B, Hosseinipour MC, Ribaudo HJ, et al. Effects of early versus delayed initiation of antiretroviral treatment on clinical outcomes of HIV-1 infection: Results from the phase 3 HPTN 052 randomised controlled trial. Lancet Infect Dis 2014;14(4):281-290.  7. Asfaw A, Ali D, Eticha T, Alemayehu A, Alemayehu M, Kindeya F. CD4 cell count trends after commencement of antiretroviral therapy among HIV-infected patients in Tigray, Northern Ethiopia: A retrospective cross-sectional study. PLoS One 2015;10(3):1-9.  8. Baker JV, Peng G, Rapkin J. CD4+ count and risk of non-AIDS diseases following initial treatment for HIV infection. Aids 2008;22(7):841-848.  9. Sundhedsstyrelsen. Vejledning Om Hiv (Human Immundefekt Virus) Og Hepatitis b Og c Virus.; 2013. 10. Engelman A, Cherepanov P. The structural biology of HIV-1: mechanistic and therapeutic insights. Nat Rev Microbiol 2012;10(4):279-290.  11. Gerstoft J, Iversen J. Midler mod HIV. Promedicin. Information til Sundhedsfaglige. http://pro.medicin.dk/Laegemiddelgrupper/Grupper/209040. Published 2017. Accessed September 29, 2017. 12. Spinner CD, Boesecke C, Zink A, et al. HIV pre-exposure prophylaxis (PrEP): a review of current knowledge of oral systemic HIV PrEP in humans. Infection 2016;44(2):151-158.  13. Avert. Norway provides PrEP for free to all those at risk of HIV. News. https://www.avert.org/news/norway-provides-prep-free-all-those-risk-hiv. Published 2016. Accessed September 27, 2017. 14. European Centre for Disease Prevention and Control. Evidence Brief: Pre-Exposure Prophylaxis for HIV Prevention in Europe. Stockholm; 2016. doi:10.2900/363188. 15. Molina J-M, Capitant C, Spire B, et al. On-Demand Preexposure Prophylaxis in Men at High Risk for HIV-1 Infection. N Engl J Med 2015;373(23):2237-2246.  16. McCormack S, Dunn DT, Desai M, et al. Pre-exposure prophylaxis to prevent the acquisition of HIV-1 infection (PROUD): Effectiveness results from the pilot phase of a pragmatic open-label randomised trial. Lancet 2016;387(10013):53-60.  17. Institut SS. Hiv 2016. EPI-NYT. Overvågning og forebyggelse af smitsomme sygdomme. http://www.ssi.dk/Aktuelt/Nyhedsbreve/EPI-NYT/2017/Uge 36 – 2017.aspx. Published 2017. Accessed September 21, 2017. 18. Sundhedsstyrelsen. Forebyggende Behandling (PrEP) Mod Hiv i Særlige Risikogrupper.; 2017. https://www.sst.dk/da/udgivelser/2017/~/media/998C3A64E5224E58B99715131DD5C909.ashx. 19. Martin AR, Siliciano RF. Progress Toward HIV Eradication: Case Reports, Current Efforts, and the Challenges Associated with Cure. Annu Rev Med 2016;67(1):215-228.  20. Deeks SG, Tracy R, Douek DC. Systemic Effects of Inflammation on Health during Chronic HIV Infection. Immunity 2013;39(4):633-645.  21. Freiberg MS, Chang CH, Kuller LH, et al. HIV Infection and the Risk of Acute Myocardial Infarction. JAMA Int Med 2013;173(8):614-622.  22. Gaynes BN, Pence BW, Eron Jr. JJ, Miller WC. Prevalence and comorbidity of psychiatric diagnoses based on reference standard in an HIV+ patient population. Psychosom Med 2008;70(4):505-511.  23. Chun T-W, Carruth L, Finzi D, et al. Quantification of latent tissue reservoirs and total body viral load in HIV-1 infection. Nature 1997;387:183-188.  24. Søgaard OS, Graversen ME, Leth S, et al. The Depsipeptide Romidepsin Reverses HIV-1 Latency In Vivo. Siliciano RF, ed. PLOS Pathog 2015;11(9):e1005142.  25. Rasmussen TA, Tolstrup M, Brinkmann CR, et al. Panobinostat, a histone deacetylase inhibitor, for latent-virus reactivation in HIV-infected patients on suppressive antiretroviral therapy: a phase 1/2, single group, clinical trial. Lancet HIV 2014;1(1):13-21.  26. Leth S, Schleimann MH, Nissen SK, et al. Combined effect of Vacc-4x, recombinant human granulocyte macrophage colony-stimulating factor vaccination, and romidepsin on the HIV-1 reservoir (REDUC): a single-arm, phase 1B/2A trial. Lancet HIV 2016;3(10):463-472.