Succesfuld forudsigelse af cisplatin ved brystkræft med fjernmetastaser – data fra dansk fase 2 studie

BestPractice | Aug 2018 | ASCO 2018 | Onkologi |

I et igangværende fase 2 studie blev en ny formulering af liposomal cisplatin (LiPlaCis®) undersøgt hos tungt behandlede brystkræftpatienter med fjernmetastaser (mBC). Patienterne var screenet og udvalgt forud for deltagelse i studiet ved hjælp af en cisplatin-specifik mRNA-baseret markør: Drug response predictor DRP®. Patienterne inkluderedes fra en DBCG (Danish Breast Cancer Cooperative Group) kohorte. Liposomet med cisplatin åbnes ved tilstedeværelse af et specifikt enzym i tumoren. Der er tidligere påvist højere enzymatisk aktivitet af dette specifikke enzym i tumorvæv. I fase 1 studiet af LiPlaCis blev der gennemført et farmakodynamisk studie med måling af platin i tumorerne efter behandlingen, og her fandtes, at der var markant højere platinkoncentration i de behandlede patienters tumorer end i deres normalvæv.1

Metode
Til inklusion i studiet anvendtes en biomarkør baseret på data fra gen-ekspression. Den anvendte biomarkør er en multigenprofil udviklet ud fra in vitro data fra National Cancer Institute (NCI60)s cellelinjer. Følsomhedsmønstret for cisplatin korreleres til cellernes basale genudtryk. Herefter filtreres dette med mRNA fra flere tusind tumorer af forskellig type for at sikre, at kun biologisk relevante gener er en del af profilen. Dette giver en cisplatin-specifik genprofil ved navn Drug Response Predictor DRP®. Cisplatin-DRP’en har i to lungekræftstudier vist at kunne forudsige, hvem der har gavn af cisplatin.2 DRP-metoden har også været anvendt til mange andre typer af tumorer og andre anticancerprodukter, herunder fulvestrant og epirubicin i brystkræft.3,4 I dette studie blev patienternes seneste formalin-fikserede tumorbiopsi anvendt til oprensning af mRNA. Hver enkelt patients tumor blev så klassificeret som enten følsom eller ufølsom ifølge DRP-profilen. De inkluderede patienter har metastatisk brystkræft og er behandlet med mindst to tidligere behandlingslinjer for avanceret sygdom og har en middel til høj DRP®-score. 75 mg LiPlaCis® administreres dag 1 og 8 hver tredje uge. Sygdomskontrol evalueres hver sjette uge. 

Konklusion

Den foreløbige konklusion på interim data fra dette fase 2 studie er, at LiPlaCis® har klinisk relevant effekt hos mBC-patienter. Desuden er der også succesfuld selektion med cisplatin-speficik multigen markør DRP®. Studiet inkluderer stadig patienter, og et randomiseret fase 2 studie for patienter med metastatisk brystkræft er under opstart. DBCG kohorten med de screenede patienter har yderligere været anvendt til validering af DRP systemet med fulvestrant, exemestan og epirubicin.4-6

Denne artikel er skrevet på baggrund af input fra: Erik Hugger Jakobsen, Dorte Nielsen, Hella Danø, Søren Linnet, Jørgen Hansen, Ulrik Lassen, Eva Balslev, Vesna Glavicic, Jurij Bogovic, Steen Knudsen, Bent Ejlertsen, Ann Knoop, Ulla Hald Buhl, Mogens Winkel Madsen, Ida Kappel Buhl, Anker Hansen, Thomas Jensen, Annie Rasmussen, Peter Buhl Jensen og Sven Tyge Langkjer.

Interessekonflikter: Steen Knudsen, Ulla Hald Buhl, Mogens Winkel Madsen, Ida Kappel Buhl, Anker Hansen, Thomas Jensen, Annie Rasmussen og Peter Buhl Jensen er ansat i Oncology Venture som har patent på DRP® og licenseret LiPlaCis® fra Liplasome Pharma.

Referencer

1. Lassen U, Mau-Sørensen M, Buhl UH, Madsen MW, Balslev E, Schellens JHM, Pluim D, Knudsen S, Jensen PB. Phase I dose-escalating PoC study to evaluate the safety and tolerability of LiPlaCis (liposomal cisplatin formulation) in patients with advanced or refractory tumors. Proceedings of the 107th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2016 Apr 16-20: AACR; Cancer Res 2016;76(14 Suppl): Abstract nr CT154. 2. Buhl IK, Santoni-Rugiu E, Ravn J, Hansen A, Christensen IJ, Jensen T, Pratt B, Askaa J, Jensen PB, Knudsen S, Sørensen JB. Molecular prediction of adjuvant cisplatin efficacy in Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) – validation in two independent cohorts. PLoS ONE 2018 13(3): e0194609. 3. Knudsen S, Jensen T, Hansen A, Mazin W, Lindemann J, Kuter I, Lang N, Anderson E. Development and Validation of a Gene Expression Score That Predicts Response to Fulvestrant in Breast Cancer Patients. PLoS ONE 2014;9(2):e87415. 4. Buhl ASK, Christensen TD, Christensen IJ, Nelausen KM, Balslev E, Knoop AS, Harder EB, Svensson E, Glavicic V, Luczak A, Langkjer ST, Linnet S, Jakobsen E, Bogovic J, Ejlertsen B, Rasmussen A, Hansen A, Knudsen S, Nielsen DL, Jensen PB. Retrospective-prospective blinded evaluation predicting efficacy of epirubicin by a multigene assay in advanced breast cancer within a Danish Breast Cancer Cooperative Group (DBCG) cohort. J Clin Oncol 35;2017(suppl); Abstract 1071. 5. Christensen TD, Buhl ASK, Christensen IJ, Nelausen KM, Balslev E, Knoop AS, Harder EB, Vestlev PM, Holländer NH, Ejlertsen B, Rasmussen A, Buhl UH, Hansen A, Brünner N, Jensen PB, Knudsen S, Nielsen DL. Fulvestrant response prediction from transcriptome data obtained from primary breast cancer biopsies. Proceedings of the Annual Meeting of American Association of Clinical Oncology; 2016 ASCO: Journal of Clinical Oncology 34 (15 suppl): Abstract e12056. 6. Christensen TD, Buhl ASK, Christensen IJ, Nelausen KM, Balslev E, Knoop AS, Harder EB, Vestlev PM, Ejlertsen B, Kumler I, Luczak A, Langkjer ST, Linnet S, Jakobsen E, Bogovic J, Glavicic V, Buhl UH, Jensen PB, Knudsen S, Nielsen DL. Prediction of exemestane benefit in patients with advanced breast cancer based on diagnostic biopsy mRNA analysis. Proceedings of the Annual Meeting of American Association of Clinical Oncology; 2017 ASCO: J Clin Oncol 35, 2017 (suppl): Abstract e12532.