Seneste nyt om ledkirurgi ved RA

René Cordtz | Aug 2018 | EULAR 2017 | Reumatologi |

René Cordtz
læge, ph.d.-studerende,
Videncenter for Reumatologi
og Rygsygdomme,
Rigshospitalet, Gentofte

Lene Dreyer
klinisk lektor, overlæge, ph.d.,
Videncenter for Reumatologi og Rygsygdomme,
Rigshospitalet, Gentofte Hospital

EULAR longressen 2018 i Amsterdam bød på en række spændende nye data vedrørende udviklingen i behovet for ledkirurgi ved reumatoid artrit (RA) og perioperativ optimering af RA medicinering op til kirurgi. 

Ledkirurgi som surrogatmarkør for ledskade ved RA
Ortopædkirurgiske indgreb hos RA-patienter betragtes som en surrogatmarkør for ledskade, og alloplastikoperationer med indsættelse af ledproteser er af samme årsag blevet graderet som surrogatmarkør for svær ledskade. Alle typer af alloplastikker – uanset leddets størrelse – indebærer en risiko for proteseinfektion, som er en potentielt invaliderende og i værste tilfælde dødelig infektion. Historisk har behovet for ledkirurgi været af en ikke uanseelig størrelse. For bare at nævne et eksempel fandt man i et svensk studie af RA-patienter diagnosticeret i perioden 1985-1989, at hele 60% fik foretaget en form for ledkirurgi i løbet af deres sygdomsforløb, hvoraf næsten halvdelen af disse indgreb var alloplastikoperationer.1 Efter introduktionen af biologiske DMARDs (bDMARDs) i behandlingen af RA er adskillige kliniske og selvrapporterede parametre forbedret hos RA-patienter og særligt hos nydiagnosticerede patienter, hvor sygdommen endnu ikke har nået at forårsage permanent svær ledskade. Således har der også været et håb om, at disse forbedringer i patienternes kliniske og radiologiske tilstand har haft effekt på behovet for ledkirurgi, herunder særligt allo-plastikoperationer. 

Udvikling i behovet for ledkirurgi hos RA-patienter
I de seneste to år er der kommet flere studier, som har forsøgt at kaste lys over udviklingen i behovet for ledkirurgi hos RA-patienter. I 2017 udgav vi to studier, som i to forskellige RA-kohorter – fra henholdsvis Danmark2 og England/Wales3 – viste, at incidensraten af knæalloplastikoperationer hos RA-patienter i de første fem år efter sygdomsdebut begyndte at falde efter, at de første TNF-alfa hæmmere blev tilgængelige i behandlingen. I studiet med den danske RA kohorte så vi desuden, at incidensraten af både hofte- og knæallo-plastikker (THA og TKA) var stigende i en kontrolgruppe fra baggrundsbefolkningen i perioden 1996-2017. Derimod var incidensudviklingen i THA mere tvetydig i både den danske og den engelsk/walisiske RA-kohorte, hvilket dog falder i god tråd med, at hofteleddet ikke er ligeså afficeret som knæleddet ved RA. 

På EULAR 2018 i Amsterdam præsenterede vi foreløbige resultater, der viser, at behovet for skulder-, albue-, håndleds- og fingeralloplastikker ligeledes begyndte at falde efter 2002, hvor de første TNF-alfa hæmmere for alvor begyndte at blive anvendt i Danmark, mens antallet af operationer steg i baggrundsbefolkningen.4 Ved samme lejlighed præsenterede en canadisk gruppe ligeledes interessante resultater fra Nova Scotia, Canada.5 I dette studie blev alle RA patienter, der var registreret i sundhedsregistrene, matchet med fire personer af samme køn og alder fra baggrundsbefolkningen, og dernæst blev den årlige frekvens af alloplastikoperationer beregnet i hver gruppe. 

Der var et statistisk signifikant fald i antallet af operationer hos RA-patienter henover perioden 1997-2010, hvorimod der var en stigende frekvens hos de matchede kontrolpersoner. Resultaterne fra disse fire nye studier peger alle på, at der er et reelt fald i behovet for ledkirurgi hos RA-patienter. 

Skyldes faldet i operationer alene de biologiske lægemidler?
Det næste spørgsmål, som en skeptisk kliniker vil stille, er, om de observerede fald i anvendelsen af ledkirurgi overhovedet skyldes bDMARDs, eller om der i stedet er tale om en effekt af ”treat to target” og hyppigere brug af kombinationsbehandling af de konventionelle syntetiske DMARDs (csDMARDs). Det spørgsmål er straks sværere at besvare: Et randomiseret kontrolleret studie vil af etiske årsager ikke være muligt at gennemføre, og de observationelle kohortestudier baseret på reumatologiske registre inkluderer oftest patienter, der får bDMARDs, mens de patienter, der er i registrene, og som ikke får bDMARDs, sjældent er helt sammenlignelige i forhold til sygdomsaktivitet eller skrøbelighed / komorbiditeter. En måde at forsøge at justere for sådanne confoundere og confounding-by-indication er ved brug af propensity score matching. Vi præsenterede resultater på EULAR 2018, hvor vi i samarbejde med en forskningsgruppe ved University of Oxford anvendte denne metode til at undersøge bDMARD-behandlede RA-patienters risiko for at få en THA eller TKA sammenlignet med RA-patienter behandlet med csDMARDs, der havde samme sygdomskarakteristika, sygdomsaktivitet, demografiske status etc. som deres biologisk behandlede modpart.6 Vi gjorde dette i en britisk kohorte af RA-patienter fra det såkaldte BSR-BR register, der er den britiske pendant til DANBIO. Vi fandt, at TNF-alfa behandlede patienter havde samme risiko for at få en THA eller TKA som en matchet kohorte behandlet med konventionelle DMARDs. Vi arbejder med tilsvarende analyser baseret på DANBIO, og det bliver interessant at se, om resultaterne er de samme i Danmark. 

Komplikationsrisiko efter alloplastikoperation hos RA-patienter
I et register-baseret kohortestudie udgivet i februar 2018 undersøgte vi risikoen for alvorlige komplikationer hos RA-patienter, der havde fået en THA eller TKA.7 Studiet genbekræftede, hvad der er set i historiske RA-kohorter fra før introduktionen af moderne gigtbehandling: RA-patienter har fortsat en øget risiko for proteseinfektion og død sammenlignet med artrosepatienter, der får samme operation. 

Perioperativ behandling med bDMARDs og glukokortikoider og infektionsrisiko
I 2017 udgav det amerikanske reumatologiske selskab, ACR, i samarbejde med American Association of Hip and Knee Surgeons guidelines for den perioperative behandling med bDMARDs og csDMARDs, samt glukokortikoider forud for THA/TKA.8 Guidelines, som desværre var begrænset af den sparsomme evidens på området, anbefalede pausering med bDMARDs i minimum én dosiscyklus forud for operation og eventuelt ”bridgeing” med glukokortikoider, såfremt patienten fik et ’flare’ i den mellemliggende periode. Efterfølgende er der tilkommet nye og større studier, som helt eller delvis modsiger disse anbefalinger. 

I samme studie, hvor vi konkluderede, at RA-patienter fortsat har øget risiko for proteseinfektion og død, undersøgte vi ved hjælp af data fra DANBIO-registeret, hvilken effekt – hvis nogen – behandling med
bDMARDs, csDMARDs og glukortikoider i en 90-dages periode forud for THA/TKA havde på risikoen for proteseinfektion og død.7 Vi så, at patienter i behandling med glukokortikoider eller som havde fået injektion med disse, havde øget risiko for proteseinfektion og død efter justering for adskillige vigtige konfoundere, herunder særligt sygdomsaktivitet målt ved DAS28-CRP. I subanalyser så vi, at denne effekt havde en dosisrelateret sammenhæng således, at allerede doser over 5 mg gav en væsentligt øget risiko, mens doser over 7,5 mg øgede risikoestimatet yderligere. I december 2017 udkom et studie fra USA af George et al., som med data fra de store databaser Medicare og Marketscan viste, at hos RA-patienter i behandling med infliximab, var der ikke øget risiko for infektion, genindlæggelse eller proteseinfektion efter elektiv THA/TKA blandt dem, der fik deres sidste infusion indenfor fire uger sammenlignet med dem, der fik den længere tid forud for operationen.9 

Samme amerikanske gruppe præsenterede to ligeså interessante abstracts på EULAR 2018 i Amsterdam. I det første havde de foretaget samme analyser som i førnævnte studie blot med intravenøst abatacept-behandlede RA-patienter.10 De undersøgte igen risikoen for infektion, genindlæggelse og proteseinfektion efter elektiv THA/TKA hos patienter, der fik sidste infusion indenfor fire uger før operation sammenlignet med dem, der fik den mere end fire uger før operationen. I begge studier fandt de ikke tegn på, at længere pause med infliximab eller abatacept var forbundet med mindre risiko for infektion, genindlæggelse eller proteseinfektion, og omvendt var en infusion indenfor fire uger forud for operationen ikke forbundet med øget risiko for disse udfald. Da abstractet blev præsenteret på EULAR 2018 fortalte førsteforfatteren, at hvis de yderligere opdelte eksponeringsperioderne, så det ud som om, der måske var en svag tendens hen mod en øget risiko for infektion og proteseinfektion hos de ganske få patienter, der havde fået sidste abatacept infusion mindre end to uger forud for operationen, men baseret på kun få patienter og hændelser. Det bliver spændende at læse den endelige artikel, når den bliver publiceret, men de foreløbige resultater kan med forsigtighed tolkes som om, at der ikke er gevinst ved længere pause med infliximab eller abatacept forud for operation, men at man omvendt måske skal undgå at give sidste infusion mindre end én uge før operationen. 

I det andet og mindst ligeså interessante abstract fra den amerikanske gruppe havde de analyseret risiko for samme tre udfald – infektion, proteseinfektion og død – men her sammenlignede de i stedet risikoen for udfaldene hos RA-patienter i fast behandling med ét af følgende præparater, og som havde fået sidste dosis indenfor otte uger forud for operationen: Abatacept, adalimumab, etanercept, infliximab, rituximab og tocilizumab.11 Ingen af de undersøgte bDMARDs var forbundet med øget risiko for infektion eller genindlæggelse indenfor en måned efter THA/TKA, når de blev sammenlignet med hinanden. Risikoen for proteseinfektion var dog statistisk signifikant øget blandt de behandlet med tocilizumab (HR ~ 3) med abatacept som reference, mens behandling med TNF-alfa-hæmmere eller rituximab ikke gav øget risiko for proteseinfektion sammenlignet med abatacept. 

Førsteforfatteren var tilbageholdende med at konkludere, at tocilizumab reelt øger risiko for proteseinfektion. I stedet rettede han fokus på, at hovedbudskabet skal være at minimere steroiddosis fremfor at bekymre sig om specifikt hvilken type bDMARD, patienten er i behandling med forud for operationer. Denne konklusion bakkes op af, at gruppen samtidig fandt en klar dosisafhængig risiko for infektion, genindlæggelse og proteseinfektion hos RA-patienter behandlet med glukokortikoider sammenlignet med ikke-glukokortikoid behandlede, hvor doseringer fra og med 5 mg allerede øgede risikoen for alle tre udfald – i øvrigt med risikoestimater som var nærmest identiske med dem, vi observerede i data fra Danmark. 

Konklusion

Der er sket en positiv udvikling for RA-patienter de seneste 15 år med faldende behov for ledkirurgi. Det skyldes sandsynligvis forbedret medicinsk behandling af RA i bred forstand, da der parallelt hermed er sket en stigning i ledkirurgi i generelbefolkningen.

RA-patienter har en øget risiko for komplikationer efter ledkirurgi sammenlignet med artrosepatienter. Nyeste studier tyder på, at glukokortikoid behandling før operationen øger risikoen for komplikationer, mens risikoen ved behandling med bDMARDs er mindre end tidligere antaget. Dermed modsiger seneste evidens på området de eksisterende amerikanske guidelines. 

Interessekonflikter
René Cordtz har ingen interessekonflikter. 
Lene Dreyer har ingen interessekonflikter i relation til denne artikel, men har modtaget honorar fra foredrag fra UCB, MSD, Ely Lilly og Jansens Pharmaceuticals.

Referencer

1. Kapetanovic MC, Lindqvist E, Saxne T, Eberhardt K. Orthopaedic Surgery in Patients with Rheumatoid Arthritis over 20 Years: Prevalence and Predictive Factors of Large Joint Replacement. Ann Rheum Dis 2008 Oct;67(10):1412-1416. 2. Cordtz R, Hawley S, Prieto-Alhambra D, Højgaard P, Zobbe K, Overgaard S, Odgaard A, Kristensen LE, Dreyer L. Incidence of Hip and Knee Replacement in Patients with Rheumatoid Arthritis following the introduction of Biological DMARDs: An Interrupted Time-Series Analysis Using Nationwide Danish Healthcare Registers. Ann Rheum Dis 2018 May;77(5):684-689. 3. Hawley S, Cordtz R, Dreyer L, Edwards CJ, Arden NK, Delmestri A, Silman A, Cooper C, Judge A, Prieto-Alhambra D. Association Between NICE Guidance on Biologic Therapies with Rates of Hip and Knee Replacement among Rheumatoid Arthritis Patients in England and Wales: an Interrupted Time-Series Analysis. Semin Arthritis Rheum 2018 Apr;47(5):605-610. 4. Cordtz R, Hawley S, Prieto-Alhambra D, Højgaard P, Zobbe K,
Odgaard A, Overgaard S, Kristensen LE, Dreyer L.  Changes in Incidence of Shoulder, Elbow, Wrist and Finger Replacement Surgery among Rheumatoid Arthritis Patients Following the Introduction of Biological DMARDs: An Interrupted Time Series Analysis Using Danish Health Care Registers. Ann Rheum Dis 2018;77(Suppl):903. 5. Hanly JG, Lethbridge L, Skedgel C. Change in frequency of arthroplasty surgery in rheumatoid arthritis: a 13 year population health study. Ann Rheum Dis 2018; 77(Suppl);901 6. Hawley S, Cordtz R, Dreyer L, Edwards CJ, Arden NK, Cooper C, Judge A, Ali S, Hyrich K, Prieto-Alhambra D. Impact of TNF inhibitors on need for joint replacement in patients with rheumatoid arthritis: a matched cohort analysis of UK biologics registry data. Ann Rheum Dis 2018;77(Suppl):108. 7. Cordtz RL, Zobbe K, Højgaard P, Kristensen LE, Overgaard S, Odgaard A, Lindegaard H, Dreyer L. Predictors of Revision, Prosthetic Joint Infection and Mortality following Total Hip or Total Knee Arthroplasty in Patients with Rheumatoid Arthritis: A Nationwide Cohort Study using Danish Healthcare Registers. Ann Rheum Dis 2018 Feb;77(2):281-288. 8. Goodman SM, Springer B, Guyatt G, Abdel MP, Dasa V, George M, Gewurz-Singer O, Giles JT, Johnson B, Lee S, Mandl LA, Mont MA, Sculco P, Sporer S, Stryker L, Turgunbaev M, Brause B, Chen AF, Gililland J, Goodman M, Hurley-Rosenblatt A, Kirou K, Losina E, Mackenzie R, Michaud K, Mikuls T, Russell L, Sah A, Miller AS, Singh JA, Yates A.2017 American College Of Rheumatology/American Association Of Hip And Knee Surgeons Guideline For The Perioperative Management Of Antirheumatic Medication In Patients With Rheumatic Diseases Undergoing Elective Total Hip Or Total Knee Arthroplasty. Arthritis Rheumatol 2017 Aug;69(8):1538-1551. 9. George MD, Baker JF, Hsu JY, Wu Q, Xie F, Chen L, Yun H, Curtis JR. Perioperative Timing of Infliximab and the Risk of Serious Infection After Elective Hip and Knee Arthroplasty. Arthritis Care Res (Hoboken) 2017 Dec;69(12):1845-1854. 10. George M, Baker J, Winthrop K, Alemao E, Chen L, Connolly S, Simon T, Wu Q, Xie F, Yang S, Curtis J. Timing of abatacept before elective arthroplasty and post-operative outcomes. Ann Rheum Dis 2018;77(Suppl):162. 11. George M, Baker J, Winthrop K, Alemao E, Chen L, Connolly S, Simon T, Wu Q, Xie F, Yang S, Curtis J. Comparative risk of biologic therapies and risk of glucocorticoids in patients with rheumatoid arthritis undergoing elective arthroplasty. Ann Rheum Dis 2018;77(Suppl):163.