multiple sclerose

Multipel sclerose og optisk kohærens tomografi – særlig fokus på det retinale gangliecellelag

Josefine Britze | Jul 2018 | Neurologi | Multipel Sklerose |

Josefine Britze
læge,
Klinik for multipel sklerose
og synsnervebetændelse,
Rigshospitalet Glostrup

Gorm Pihl-Jensen
læge,
Klinik for multipel sklerose
og synsnervebetændelse,
Rigshospitalet Glostrup

Jette Lautrup Frederiksen
professor, overlæge, dr.med.,
Klinik for multipel sklerose
og synsnervebetændelse,
Rigshospitalet Glostrup

Multipel sclerose (MS) er en kronisk, immunmedieret demyeliniserende sygdom med både en inflammatorisk og en degenerativ komponent. MS involverer ofte synsbanerne, typisk i form af synsnervebetændelse (optikus neuritis), som er det første kliniske symptom hos ca. 20% af patienterne med MS. Optikus neuritis skyldes inflammation i synsnerven, hvilket medfører sløret syn og smerter bag øjet. Hos de fleste går det i sig selv inden for et par måneder.1 Ca. 50% af alle patienter med optikus neuritis vil senere udvikle MS.2

Optisk kohærens tomografi (OCT) er en ikke-invasiv, hurtig og relativt billig billeddannende undersøgelse. OCT kan sammenlignes med ultralydsscanninger, blot benyttes nær-infrarødt lys fremfor ultralyd, og billedresolutionen er langt højere. Undersøgelsen kan anvendes til at visualisere og måle tykkelsen af de forskellige lag i retina. Af særlig interesse er det retinale nervefiberlag (RNFL) og gangliecellelaget. Gangliecellelaget indeholder de retinale neuroners cellesoma, hvorimod RNFL indeholder disse neuroners aksoner, som danner synsnerven efter, de har forladt øjet. Da disse aksoner, modsat de fleste andre aksoner i centralnervesystemet, ikke er omskedet af myelin, er de særligt velegnede i forhold til at studere neurodegeneration.

Post-mortem analyser har vist, at 94-99 % af alle MS-patienter har læsioner i synsnerven, også selv om de aldrig har haft optikus neuritis. En sådan skade på synsnerven kan potentielt medføre både antero- og retrograd degeneration af nerven og dens ganglieceller. Dette kan ses som en reduktion i tykkelsen af RNFL og gangliecellelaget. Flere studier har påvist, at man med OCT kan måle reduktion i RNFL hos MS-patienter, som har og ikke har haft optikus neuritis,3 hvorfor OCT er blevet fremhævet som en måde hvorpå, man kan måle neurodegeneration. Dog er det ikke muligt at måle degeneration i de første tre måneder efter optikus neuritis, da RNFL kan være fortykket i den akutte fase, højst sandsynligt på grund af ødem.4 OCT er en teknik i rivende udvikling, hvilket har gjort det muligt også at måle gangliecellelaget i retina. Mange har foreslået, at gangliecellelaget muligvis er et bedre mål for neurodegeneration, da dette lag primært indeholder neuronsoma. Vi har for nyligt gennemgået den eksisterende litteratur om, hvad man kan bruge OCT målinger af gangliecellelaget i retina til hos patienter med optikus neuritis og MS.

Gangliecellelaget ved akut optikus neuritis
Flere studier viser, at der sker en signifikant reduktion i tykkelsen af gangliecellelaget efter optikus neuritis i forhold til det raske øje.5-11 Denne reduktion kan allerede måles inden for de første fem uger efter optikus neuritis.6-8,11 Dette indikerer, at gangliecellelaget (måles i makula) ikke er påvirket af ødem i samme grad som RNFL (måles ved synsnervens indgang i retina). Dette peger på, at gangliecellelagets tykkelse kan benyttes til at estimere graden af neurodegeneration allerede i den akutte fase af optikus neuritis. Den største reduktion i gangliecellelagets tykkelse sker inden for de første par måneder.6,7,10,11

Flere studier har fundet en korrelation mellem gangliecellelagets tykkelse og den visuelle funktion i form af synsstyrke og farvesyn.10,12 Ligeledes er der et studie, som har fundet statistisk signifikante sammenhænge mellem gangliecellelagets tykkelse og visuelt evokerede potentiale (VEP) latens og amplitude.12 Der er også fundet en moderat korrelation mellem længden af synsnervelæsionen på MR og gangliecellelagets tykkelse efter en-to måneder.7

Tre studier har endvidere fundet en korrelation mellem gangliecellelagets tykkelse eller ændring af dette inden for de første to måneder af optikus neuritis, og den visuelle funktion seks måneder senere.6,7,12 Dette indikerer, at gangliecellelag-målinger i den akutte fase af optikus neuritis muligvis kan benyttes til at forudsige den visuelle prognose. Disse fund fremhæver sammenhængen mellem gangliecellelagets tykkelse og funktionelle parametre. 

Gangliecellelaget ved MS
Mange studier har vist, at tykkelsen på gangliecellelaget er statistisk signifikant reduceret hos patienter med MS, både med og uden tidligere optikus neuritis, i forhold til raske kontrolpersoner.13 Mindskelsen af gangliecellelaget i forhold til raske kontrolpersoner er i størrelsesordenen 16,86 µm i øjne med tidligere optikus neuritis og 6,73 µm i øjne uden tidligere optikus neuritis.13 Gangliecellelaget reduceres ca. 0,34-0,53 µm pr. år hos patienter med MS,14-17 hvilket er ca. 46% hurtigere end hos raske kontrolpersoner (0,2 µm pr. år).16 Flere studier har observeret en invers korrelation mellem gangliecellelagets tykkelse og sygdomsvarigheden ved MS.16,18

Ligesom ved akut optikus neuritis har man hos MS-patienter fundet en korrelation mellem tykkelsen på gangliecellelaget og visuel funktion, primært lav kontrastsynsstyrke.9,19

Flere undersøgelser viser, at gangliecellelagets tykkelse korrelerer med mere globale mål for funktionsniveau såsom EDSS (extended disability status scale) score,18,20 men ikke alle studier har kunne genfinde dette. Et studie fandt sammenhæng mellem hurtig udtynding af gangliecellelaget og EDSS progression, mens et andet ikke kunne påvise dette.

MR studier har hos MS-patienter fundet sammenhæng mellem gangliecellelagets tykkelse og antal kortikale læsioner, det intrakranielle volumen, samt volumen af den kortikale grå substans og thalamus.21,22 Desuden har man observeret korrelation mellem øget udtynding af gangliecellelaget og øget volumen af læsioner i synsbanerne, udvikling af kontrastopladende læsioner og T2-læsioner.16,23 Der er påvist korrelation mellem den rate, hvormed tykkelsen på gangliecellelaget reduceres og atrofi af hele hjernen, den kortikale grå substans, den hvide substans thalamus og hjernestammen.17 Der er også fundet sammenhæng mellem gangliecellelagets tykkelse i MS øjne uden tidligere optikus neuritis og forskellige hjernevolumina målt med MR.23

Perspektiver
Mange studier har belyst den strukturelle og funktionelle sammenhæng mellem OCT-målinger af det retinale gangliecellelag og neurodegeneration ved MS. Der er især et potentiale i forhold til diagnostik og prognose ved akut optikus neuritis, samt ved monitorering af MS. Undersøgelsen kan ikke stå alene, men udgør et nyttigt supplement både ved udredning og monitorering af optikus neuritis og MS.

Interessekonflikter: Forfatterne har ingen interessekonflikter af relevans for denne artikel.

Referencer

1. Petzold A, Wattjes MP, Costello F, Flores-Rivera J, Fraser CL, Fujihara K, et al. The investigation of acute optic neuritis: a review and proposed protocol. Nat Rev Neurol 2014 Aug;10(8):447-458.  2. Optic Neuritis Study Group. Multiple Sclerosis Risk After Optic Neuritis. Arch Neurol 2008 Jun 1;65(6):727-732.  3. Petzold A, de Boer JF, Schippling S, Vermersch P, Kardon R, Green A, et al. Optical coherence tomography in multiple sclerosis: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol 2010 Sep;9(9):921-932.  4. Kallenbach K, Simonsen H, Sander B, Wanscher B, Larsson H, Larsen M, et al. Retinal nerve fiber layer thickness is associated with lesion length in acute optic neuritis. Neurology 2010 Jan 19;74(3):252-258.  5. Modvig S, Degn M, Sander B, Horwitz H, Wanscher B, Sellebjerg F, et al. Cerebrospinal fluid neurofilament light chain levels predict visual outcome after optic neuritis. Mult Scler 2015;590-598.  6. Gabilondo I, Martínez-Lapiscina EH, Fraga-Pumar E, Ortiz-Perez S, Torres-Torres R, Andorra M, et al. Dynamics of retinal injury after acute optic neuritis. Ann Neurol 2015 Mar;77(3):517-528.  7. Kupersmith MJ, Garvin MK, Wang J-K, Durbin M, Kardon R. Retinal ganglion cell layer thinning within one month of presentation for optic neuritis. Mult Scler 2015 Sep:11.  8. Behbehani R, Al-Moosa A, Sriraman D, Alroughani R. Ganglion cell analysis in acute optic neuritis. Mult Scler Relat Disord 2016 Jan;5:66-69.  9. Syc SB, Saidha S, Newsome SD, Ratchford JN, Levy M, Ford E, et al. Optical coherence tomography segmentation reveals ganglion cell layer pathology after optic neuritis. Brain 2012 Feb;135(2):521-533.  10. Al-Louzi OA, Bhargava P, Newsome SD, Balcer LJ, Frohman EM, Crainiceanu C, et al. Outer retinal changes following acute optic neuritis. Mult Scler 2015 Jul:24.  11. Costello F, Pan YI, Yeh EA, Hodge W, Burton JM, Kardon R. The temporal evolution of structural and functional measures after acute optic neuritis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015 Feb:10.  12. Modvig S, Degn M, Sander B, Horwitz H, Wanscher B, Sellebjerg F, et al. Cerebrospinal fluid neurofilament light chain levels predict visual outcome after optic neuritis. Mult Scler 2015 Aug:17.  13. Britze J, Pihl-Jensen G, Frederiksen JL. Retinal ganglion cell analysis in multiple sclerosis and optic neuritis: a systematic review and meta-analysis. J Neurol 2017 May:31.  14. Huang-Link YM, Fredrikson M, Link H. Benign Multiple Sclerosis is Associated with Reduced Thinning of the Retinal Nerve Fiber and Ganglion Cell Layers in Non-Optic-Neuritis Eyes. J Clin Neurol 2015 Jul;11(3):241-247.  15. Narayanan D, Cheng H, Bonem KN, Saenz R, Tang RA, Frishman LJ. Tracking changes over time in retinal nerve fiber layer and ganglion cell-inner plexiform layer thickness in multiple sclerosis. Mult Scler 2014 Sep;20(10):1331-1341.  16. Ratchford JN, Saidha S, Sotirchos ES, Oh JA, Seigo MA, Eckstein C, et al. Active MS is associated with accelerated retinal ganglion cell/inner plexiform layer thinning. Neurology 2013 Jan 1;80(1):47-54.  17. Saidha S, Al-Louzi O, Ratchford JN, Bhargava P, Oh J, Newsome SD, et al. Optical coherence tomography reflects brain atrophy in multiple sclerosis: A four-year study. Ann Neurol 2015 Nov;78(5):801-813.  18. González-López JJ, Rebolleda G, Leal M, Oblanca N, Muñoz-Negrete FJ, Costa-Frossard L, et al. Comparative diagnostic accuracy of ganglion cell-inner plexiform and retinal nerve fiber layer thickness measures by Cirrus and Spectralis optical coherence tomography in relapsing-remitting multiple sclerosis. Biomed Res Int. 2014 Jan;2014:128517.  19. Walter SD, Ishikawa H, Galetta KM, Sakai RE, Feller DJ, Henderson SB, et al. Ganglion cell loss in relation to visual disability in multiple sclerosis. Ophthalmology 2012 Jun;119(6):1250-1257.  20. Saidha S, Syc SB, Durbin MK, Eckstein C, Oakley JD, Meyer SA, et al. Visual dysfunction in multiple sclerosis correlates better with optical coherence tomography derived estimates of macular ganglion cell layer thickness than peripapillary retinal nerve fiber layer thickness. Mult Scler 2011 Dec;17(12):1449-1463.  21. Saidha S, Sotirchos ES, Oh J, Syc SB, Seigo MA, Shiee N, et al. Relationships between retinal axonal and neuronal measures and global central nervous system pathology in multiple sclerosis. JAMA Neurol 2013 Jan;70(1):34-43.  22. Petracca M, Cordano C, Cellerino M, Button J, Krieger S, Vancea R, et al. Retinal degeneration in primary-progressive multiple sclerosis: A role for cortical lesions? Mult Scler 2016 Mar:18.  Balk LJ, Steenwijk MD, Tewarie P, Daams M, Killestein J, Wattjes MP, et al. Bidirectional trans-synaptic axonal degeneration in the visual pathway in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015 Apr;86(4):419-424.