Færre skoldninger vil reducere forekomsten af hudkræft

Malignt melanom – hvordan får vi det bedste udbytte af de nuværende terapier?

Dorte Lassen | Jul 2018 | Onkologi |

Dorte Lassen
læge,
Onkologisk Afdeling,
Aarhus Universitetshospital

Siden begyndelsen af 2018 er man stoppet med at udføre komplet lymfeknudedissektion hos sentinel node-positive malignt melanom-patienter i Danmark. Baggrunden for dette skift er MSLT-II studiet,1 hvor man har randomiseret lige præcis denne gruppe til enten at få gennemført en komplet lymfeknudedissektion eller vente til et eventuelt regionalt recidiv. 

Ti års opfølgning har ikke vist forskel i overlevelse, men derimod fire gange højere risiko for at udvikle lymfødem i dissektionsgruppen. Denne manglende forskel kan formentlig forklares med, at metastasering sker simultant via lymfe- og blodbanen. Og således er det nødvendigt at tænke mere systemisk i behandlingsstrategien.

Der er resultater fra fire fase 3 studier: EORTC 18071,2 højdosis ipilimumab (IPI) 10 mg/kg vs. placebo; EORTC 1325,3 pembrolizumab (PEMBRO) vs. placebo; COMBI-AD,4 dabrafenib + trametinib (DABRA/TRAM) vs. placebo; og Checkmate 238,5,6 nivolumab (NIVO) vs. højdosis IPI. I de tre placebo-kontrollerede studier er det hver gang den aktive immunterapi, som øger overlevelsen signifikant i forhold til placebo. Højdosis IPI, NIVO og DABRA/TRAM er godkendt i USA til brug som adjuverende behandling ved malignt melanom.

På ASCO 2018 blev der præsenteret opdaterede data på Checkmate 238, med to-års recidivfri overlevelse (RFS). RFS er målt 12, 18 og 24 måneder efter påbegyndelse af behandlingen og er henholdsvis 70%, 66% og 63% for NIVO, og 60%, 53% og 50% for IPI. Der var resultater fra en række subgrupper: Stadie (IIIB, IIIC, IV), PD-L1 status (<5%, ≥ 5%) og BRAF status (muteret, wildtype). I alle subgruppe analyser var NIVO signifikant bedre end IPI.

Neoadjuverende behandling
Neoadjuverende behandling bliver brugt til en række andre kræftformer. Den mest oplagte årsag er downstaging. En mindre tumorbyrde vil medføre en mindre operation eller muliggøre operation. Men ved immunterapi kunne der også være andre fordele. Det er en hypotese, at immunsystemet bliver mere og mere supprimeret af kræftsygdommen, jo mere fremskreden sygdommen er. Således kunne det tænkes, at man kunne få en kraftigere effekt af immunterapien på immunsystemet jo tidligere i sygdomsforløbet, man behandler.

På ASCO 2018 blev der præsenteret to mindre neoadjuverende studier. Det første randomiserede patienter med høj-risiko resektabelt metastatisk melanom til enten at få neoadjuverende NIVO 3 mg/kg hver anden uge op til x 4 eller IPI 3 mg/kg + NIVO 1 mg/kg hver tredje uge op til x 3.7 Hvis de stadig var resektable, blev de opereret og fik derefter adjuverende NIVO 3 mg/kg hver anden uge op til seks måneder. 

Det primære endepunkt var patologisk komplet respons (pCR), mens sekundære endepunkter inkluderede blandt andet toksicitet, progressionsfri overlevelse (PFS), distant metastasis-free survival (DMFS) og overall survival (OS). Der blev kun inkluderet 23 patienter. 12 patienter fik neoadjuverende NIVO, hvoraf tre (25%) havde pCR, fem (41,7%) havde stabil sygdom (SD), og fire (33,3%) havde progression (PD), hvoraf to (16,7%) blev uresektabelt. Toksiciteten var lav med grad 3-4 bivirkninger på 8%. 11 patienter fik kombinationen IPI + NIVO, hvoraf fem (45%) havde pCR, to (18,1%) havde SD, tre (27,3%) partiel respons (PR) og en (9,1%) havde PD, men var stadig resektabel. Derimod var toksiciteten betydelig højere med 73% af patienterne, der fik grad 3-4 bivirkninger. Dette var også årsagen til, at Data and Safety Monitoring Board lukkede studiet for inklusion før tid. PFS, OS og DMFS var mest favorabelt for kombinationsbehandlingen IPI + NIVO, selvom det ikke nåede statistisk signifikans på grund af den lave inklusion.

Det andet studie randomiserede patienter med resektabelt stadie IIIB-IVM1a melanom til enten at få neoadjuverende talimogene laherparepvec (T-VEC) x 6 + kirurgi eller kirurgi uden forbehandling.8 T-VEC er et gen-modificeret virus, som deler sig i tumorceller og producerer GM-CSF. Det bliver sprøjtet direkte i tumor. Primært endepunkt er RFS, mens sekundære endepunkter inkluderer blandt andet OS og pCR. På nuværende tidspunkt er der ikke data på RFS eller OS, som forventes i slutningen af 2018. Den nuværende opgørelse fokuserer på responsraten af T-VEC. Ud af 68 klinisk evaluerede patienter, der fik T-VEC, havde tre (4,4%) CR, syv (10,3%) PR, 21 (30,9%) SD, 35 (51,5%) PD og to (2,9%) kunne ikke blive evalueret. Dette svarer til en total klinisk responsrate på 45,6%. Overraskende var den patologiske komplet responsrate i effektanalysen på 21,1%.

Nye kombinationsbehandlinger
På ASCO 2018 var der stort fokus på nye kombinationer mellem allerede kendte stoffer og også nye.

Et fase-II studie9 undersøger hos 22 patienter med metastatisk malignt melanom effekten af kombination PEMBRO 200 mg + IPI 1 mg/kg hver tredje uge op til x 4 efterfulgt af PEMBRO monoterapi, efter de allerede progredierede på en PD-L1-inhibitor. Det primære endepunkt var responsrate (RR), som blev evalueret ved irRECIST. Ud af de 17 evaluerede patienter havde to CR, seks PR (47% RR) og fem SD, som svarer til en sygdomskontrolrate (DCR) på 76%. PFS ved seks måneder var på 75%. Bivirkninger er på niveau med enkeltstof PD-L1 inhibitor. På grund af de positive resultater har man udvidet inklusionen.

Et andet fase-II studie10 undersøgte toksiciteten og effekten af intratumoralt tilsotolimod (IMO) i kombination med IPI i PD-L1 refraktære, uresektable malignt melanom patienter. IMO er et oligonukleotid, som stimulerer toll-like-receptor 9 (TLR 9) og derved fremmer antigenpræsentationen. Dette medfører en øget T-celle respons mod tumor. Studiet var todelt, hvor det først undersøgtes, hvilken IPI-dosis (4, 8, 16, 32 mg) der var mest velegnet, mens fase-II opgørelsen stadig er på vej. De eneste tal, som blev præsenteret, var over 15 patienter, som fik IMO + 8 mg IPI: En CR, seks PR (47% RR) og tre SD, som medførte en DCR på 67%.

Endeligt skal der nævnes PIVOT-studiet,11 som er et fase 1/2 studie, der undersøger kombinationen NIVO med NKTR-214 ved blandt andet malignt melanom, renalcelle karcinom og non-småcellet lungecancer. NKTR-214 er et manipuleret cytokin, som binder sig til interleukin-2 receptor og derved øger antallet af CD8+ T-celler i tumor og ekspression af PD-1 og PD-L1 på celleoverfladen. Ved kombinationen NIVO 360 mg og NKTR-214 0,006 mg/kg hver tredje uge blev der fundet en RR og en DCR på henholdsvis 52% og 78% hos 23 melanom patienter. Behandlingen var veltolereret med grad 3 og 4 bivirkninger på 11%. De hyppigste bivirkninger var influenza-lignende symptomer (63%), fatique (39%), udslæt (38%) og kløe (30%). 

Konklusion

PD-1-inhibitorene er stadig vores bedste bud til behandling af malignt melanom – enten som monoterapi eller i kombination med CTLA-4-inhibitor. Med de store fase 3 studier, som beskriver en betydelig bedre overlevelse ved behandling med adjuverende immunterapi og DABRA/TRAM, forventes det, at denne tidligere-indsættende behandlingsmodalitet også snart kommer til Danmark. Det vil tage lidt længere for neoadjuverende behandling, da studierne stadig er i startfasen, og resultater afventes.

Interessekonflikter : Dorte Lassen fik rejse til og ophold i Chicago til ASCO 2018 sponsoreret af Bristol-Meyer-Squibb.

Referencer

1. Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ, Mozzillo N, Nieweg OE, Roses DF, et al. Final Trial Report of Sentinel-Node Biopsy versus Nodal Observation in Melanoma. N Engl J Med 2014 Feb 13;370(7):599-609. 2. Eggermont AMM, Chiarion-Sileni V, Grob J-J, Dummer R, Wolchok JD, Schmidt H, et al. Prolonged Survival in Stage III Melanoma with Ipilimumab Adjuvant Therapy. N Engl J Med 2016 Nov 10;375(19):1845-1855. 3. Eggermont AMM, Blank CU, Mandala M, Long GV, Atkinson V, Dalle S, et al. Adjuvant Pembrolizumab versus Placebo in Resected Stage III Melanoma. N Engl J Med 2018;10;378(19):1789-1801. 4. Long GV, Hauschild A, Santinami M, Atkinson V, Mandalà M, Chiarion-Sileni V, et al. Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III BRAF-Mutated Melanoma. N Engl J Med 2017 Nov 9;377(19):1813-1823. 5. Weber J, Mandala M, Del Vecchio M, Gogas HJ, Arance AM, Cowey CL, et al. Adjuvant Nivolumab versus Ipilimumab in Resected Stage III or IV Melanoma. N Engl J Med 2017 Nov 9;377(19):1824-1835. 6. CheckMate 238: Nivolumab Shows Benefit as Adjuvant Melanoma Treatment – The ASCO Post [Internet]. [cited 2018 Jun 21]. Available from: http://www.ascopost.com/issues/october-25-2017/checkmate-238-nivolumab-shows-benefit-as-adjuvant-melanoma-treatment. 7. Meeting Library | Neoadjuvant (neo) immune checkpoint blockade (ICB) in patients (Pts) with high-risk resectable metastatic melanoma (MM). [Internet]. [cited 2018 Jun 21]. Available from: https://meetinglibrary.asco.org/record/159091/abstract. 8. Meeting Library | Interim analysis of a randomized, open-label phase 2 study of talimogene laherparepvec (T-VEC) neoadjuvant treatment (neotx) plus surgery (surgx) vs surgx for resectable stage IIIB-IVM1a melanoma (MEL). [Internet]. [cited 2018 Jun 21]. Available from: https://meetinglibrary.asco.org/record/161758/abstract. 9. Meeting Library | Phase II trial of pembrolizumab (pembro) plus 1 mg/kg ipilimumab (ipi) immediately following progression on anti-PD-1 Ab in melanoma (mel). [Internet]. [cited 2018 Jun 21]. Available from: https://meetinglibrary.asco.org/record/161761/abstract. 10. Meeting Library | A phase 2 study to evaluate the safety and efficacy of Intratumoral (IT) injection of the TLR9 agonist IMO-2125 (IMO) in combination with ipilimumab (ipi) in PD-1 inhibitor refractory melanoma. [Internet]. [cited 2018 Jun 21]. Available from: https://meetinglibrary.asco.org/record/159086/abstract. 11. Meeting Library | NKTR-214 (CD122-biased agonist) plus nivolumab in patients with advanced solid tumors: Preliminary phase 1/2 results of PIVOT. [Internet]. [cited 2018 Jun 25]. Available from: https://meetinglibrary.asco.org/record/159144/abstract.