Livmoderhalskræftscreening med HPV test – fagre nye nutid

Lena de Thurah | Jul 2018 | #0071A7 |

Lena de Thurah
ph.d.-studerende,
Global Health Institute,
Antwerpen Universitet

Jesper Hansen Bonde
seniorforsker,
Molekylær Patologisk Laboratorium,
Patologiafdelingen,
Hvidovre Hospital

27. maj, 2018 offentliggjorde Sundheds- og Ældreministeriet de reviderede danske retningslinjer for livmoderhalskræftscreening udarbejdet i regi af Sundhedsstyrelsen.1 

De reviderede anbefalinger betyder, at Danmark slutter sig til et stigende antal lande, hvor brugen af molekylære human papillomavirus (HPV) test helt eller delvist erstatter de nuværende cellebaserede undersøgelser. Ganske enkelt fordi HPV test er bedre til at opdage sygdom på et tidligt stadie.2  

Men en HPV test er ikke bare en HPV test, og valget af HPV test kan have stor betydning for den kliniske opfølgning af den enkelte kvinde. HPV er årsagen til 99,7% af alle tilfælde af livmoderhalskræft3,4 og også årsag til en lang række andre kræfttyper. Over 90% af alle kvinder har en eller flere HPV infektioner i løbet af deres liv. Hos langt de fleste kvinder forsvinder HPV infektionen naturligt som følge af en immunforsvarsreaktion, uden at efterlade sig kliniske manifestationer. For en lille gruppe af kvinder, udvikler HPV infektion sig imidlertid til celleforandringer og i værste fald kræft i livmoderhalsen. 

At HPV baseret screening giver en bedre forebyggelse end den cellebaserede screening er vist i fire store randomiserede europæiske studier.4 Udviklingen af høj-sensitive molekylære metoder til påvisning af HPV har ført til, at lande som Australien og Holland allerede har erstattet den tidligere cellebaserede livmoderhalskræft-screening med HPV screening. Lande som Sverige, Norge, England og Finland er i en proces omkring udrulning af HPV baseret screening, og med de reviderede 2018 retningslinjer for livmoderhalskræftscreening slutter Danmark sig til feltet af lande, der omlægger screeningen delvist fra cellebaseret til molekylær HPV screening.

Der findes i dag mere end 100 forskellige kommercielle HPV test eller analyser, men kun et fåtal er reelt set egnede til brug i HPV baseret screening.5 For at sikre kvaliteten af klinisk relevante HPV analyser, udviklede en EU baseret gruppe i 2009 et sæt internationale retningslinjer for validering af HPV analyser til screeningsbrug.3 For at opnå validering skal nye HPV analyser dokumentere en klinisk sensitivitet og specificitet, blandt kvinder der går til screening, på et niveau der mindst svarer til de analysemetoder, der blev benyttet i de europæiske randomiserede studier. Formålet er at sikre, at analysen korrekt detekterer præ-cancer læsioner (cervical intraepithelial neoplasia, CIN). Derudover skal analysen vise mindst 90% intra- og inter-laboratorie reproducerbarhed af resultater. Denne validering er vigtig i forhold til diagnostisk brug, hvor vi skal kunne stole på vores screeningsteknologi.  

(U)overensstemmelse blandt HPV analyser
Det har dog vist sig, at der selv blandt HPV analyser, der opfylder de internationale  valideringskrav, kan ses betydelige forskelle i, hvornår analyserne detekterer en infektion.6 Her er det vigtigt at huske, at de kliniske valideringer tager udgangspunkt i HPV infektion og samtidig underliggende sygdom i en gruppe prøver, men ikke sammenligner overensstemmelse mellem de enkelte HPV analysers fund på den samme prøve.

Det er således muligt, at to forskellige analyser detekterer det samme antal infektioner i en gruppe af screenede kvinder, men at det ikke nødvendigvis er de samme kvinder, der får et positivt eller negativt svar, afhængig af om man anvender resultatet af den ene eller anden HPV analyse. 

For at afdække omfanget af disse forskelle foretog vi i 2016 et systematisk review af intern (u)overensstemmelse mellem forskellige screeningsrelevante HPV analyser.7 Det systematiske review opsamlede internationalt publicerede resultater fra 16 studier fra hele verden, med mere end 51.000 inkluderede kvinder. Med det udgangspunkt kunne vi sammenligne ni forskellige kommercielle, screeningsrelevante HPV analyser (Abbott RealTime, Amplicor, APTIMA, BD HPV test, Cervista, CLART, Cobas, GP5+/6+ og Linear Array) direkte til den ene af to reference analyser, der blev benyttet i de europæiske randomiserede studier.  

Den systematiske gennemgang bekræftede, at analyserne ikke altid er enige om, hvornår en HPV infektion detekteres hos kvinder, der deltager i screening. Blandt prøver testet positive for HPV (enten på referenceanalysen HC2 eller en af de andre ni anlayser), fandt vi således, at overensstemmelsen blandt de forskellige HPV analyser varierede i intervallet 48%-69%. Med andre ord, var mellem hver anden og hver tredje positive prøve dermed diskrepant. 

Hvorfor opstår der diskrepanser? 
Som en del af vores studie undersøgte vi effekten af kvindernes alder, graden af underliggende sygdom, studiernes omfang og prøvetagningsmedier, men fandt ingen systematisk påvirkning af resultaterne heraf. Hvad der til gengæld kunne forklare en del af forskellene i detektion af HPV infektioner, er teknologierne som de enkelte analyser benytter. Hvor reference analyserne HC2 og GP5+/6+ begge har mere end 20 år på bagen og baserer sig på de teknikker, der var til rådighed dengang, er nyere analyser baseret på eksempelvis real-time PCR teknologi og automatisering for standardiserede test resultater.    

Hvilken HPV analyse et screeningslaboratorium vælger, betyder altså meget for hvilke kvinder, der får et positivt eller negativt svar og sendes videre til opfølgning. Da alle validerede HPV analyser har bevist deres værd i forhold til screeningsdetektion af sygdom, er problemet ikke en overordnet forringet kræftforebyggelse.8 Problemet kan opstå i forhold til den enkelte kvinde, og spørgsmålet om hvorvidt hun tilbydes den rette opfølgning. 

Skiftet fra cellebaseret screening til molekylær HPV screening i 2018 retningslinjerne er derfor heller ikke en entydig simpel operation, men kræver at de ansvarlige screeningslaboratorier aktivt tager stilling til, hvilke HPV teknologier der er relevante i en dansk kontekst.

Konklusion

Livmoderhalskræft er en kræftform, der kan forebygges, hvis vaccine og screening går hånd i hånd. Uanset hvilke tekniske udfordringer valg af HPV analyse til screeningsbrug indeholder, forventes den molekylære HPV screening at medvirke til at reducere antallet af livmoderhalskræfttilfælde i forhold til den cellebaserede analyse, der benyttes i dag.

Referencer

1. Sundhedsstyrelsen. Screening for livmoderhalskræft – anbefalinger, 2018. 2. von Karsa L, Arbyn M, De Vuyst H, Dillner J, Dillner L, Franceschi S, et al. European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening. Summary of the supplements on HPV screening and vaccination. Papillomavirus Research 2015;1:22-31. 3. Meijer CJ, Berkhof J, Castle PE, Hesselink AT, Franco EL, Ronco G, et al. Guidelines for human papillomavirus DNA test requirements for primary cervical cancer screening in women 30 years and older. International Journal of Cancer 2009;124(3):516-520. 4. Ronco G, Dillner J, Elfstrom KM, Tunesi S, Snijders PJ, Arbyn M, et al. Efficacy of HPV-based screening for prevention of invasive cervical cancer: follow-up of four European randomised controlled trials. Lancet (London, England) 2014;383(9916):524-532.  5. Poljak M, Cuzick J, Kocjan BJ, Iftner T, Dillner J, Arbyn M. Nucleic acid tests for the detection of alpha human papillomaviruses. Vaccine 2012;30(Suppl 5):100-106. 6. Rebolj M, Bonde J, Preisler S, Ejegod D, Rygaard C, Lynge E. Differential Detection of Human Papillomavirus Genotypes and Cervical Intraepithelial Neoplasia by Four Commercial Assays. Journal of Clinical Microbiology 2016;54(11):2669-2675. 7. de Thurah L, Bonde J, Lam JUH, Rebolj M. Concordant testing results between various human papillomavirus assays in primary cervical cancer screening: systematic review. Clinical Microbiology and Infection : the official publication of the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases 2018;24(1):29-36. 8. Arbyn M, Snijders PJ, Meijer CJ, Berkhof J, Cuschieri K, Kocjan BJ, et al. Which high-risk HPV assays fulfil criteria for use in primary cervical cancer screening? Clinical Microbiology and Infection : the official publication of the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases 2015;21(9):817-826.