SPA

CAR-T-celler som behandling af myelomatose

Maria Ormhøj | Jun 2018 | Hæmatologi |

Maria Ormhøj
ph.d.-studerende,
Klinisk Immunologisk Afdeling,
Odense Universitetshospital
og Syddansk Universitet

Kristina Fruerlund Rasmussen
introduktionsreservelæge,
Klinisk Immunologisk Afdeling,
Odense Universitetshospital

Myelomatose er en alvorlig hæmatologisk cancer, som er defineret ved akkumulering af over 10% klonale plasmaceller i knoglemarven eller bløddelsplasmacytom samt relateret organpåvirkning. De karakteristiske symptomer på myelomatose inkluderer knoglesmerter og knoglelæsioner, anæmi, nedsat nyrefunktion, træthed, hypercalcæmi samt øget infektionstendens.1 

I Danmark ses årligt ca. 350 nye tilfælde af myelomatose, og sygdommen anses at udgøre 10% af alle hæmatologiske cancere på verdensplan.1,2 Sygdommen diagnosticeres ofte hos ældre over 60 år, og incidensen er stigende med alderen. På trods af fremskridt inden for antistof-behandling og immunmodulerende terapi med mange nye behandlingsregimer og længere remissionsperioder inden for myelomatose-behandling anses sygdommen stadig for at være uhelbredelig. 

Chimeric antigen receptor T-celler til behandling af myelomatose
Den seneste succes med brug af autologe T-celler, genetisk manipuleret til at udtrykke en chimeric antigen receptor (CAR), rettet mod overflademolekylet CD19, har ledt til US Food and Drug Administration (FDA) godkendelse af flere CAR-T-celleprodukter til behandling af pædiatrisk akut lymfatisk leukæmi (ALL) (KymriahTM, Novartis) og diffus storcellet B-celle lymfom (DLBCL) (YescartaTM, Kite pharmaceuticals).3-6 

Traditionelt set består en CAR af et ekstracellulært antigen-bindende domæne koblet til forskellige intracellulære signaleringsdomæner. CAR-T-cellens antigengenkendelse opnås via et single-chain variable fragment (scFv) deriveret fra et antistof. ScFv fragmentet er koblet til det intracellulære domæne via et transmembrant domæne oftest stammende fra CD8 eller IgG4. Den intracellulære del af CAR’en består konventionelt af ét (andengenerations CAR) eller to (tredjegenerations CAR) co-stimulatoriske domæner (CD28, 4-1BB eller OX-40) bundet til det cytoplasmatiske domæne af CD3ζ. På denne måde kan T-cellens effektorfunktioner dirigeres mod et ønsket antigen udtrykt på overfladen af cancercellen. 

Interessenfor CAR-T-cellebaseret behandling af myelomatose er steget drastisk inden for de seneste år og er kulmineret i flere kliniske forsøg.7 Disse studier afviger fra hinanden på baggrund af det targeterede antigen, brug af co-stimulatoriske domæner, CAR-T-celledosis samt rapporteret anti-tumor effekt. Indtil videre har langt de fleste kliniske forsøg med myelomatose udnyttet CAR-T-celler rettet mod B-cell maturation antigen (BCMA). BCMA udgør et lovende og sikkert mål for CAR-T-celleterapi, da det er højt udtrykt på myelomatoseceller og begrænset til celler med B-celleoprindelse. 

I de indledende kliniske studier med BCMA CAR-T-celler var der imponerende resultater, hvor en stor del af patienterne oplevede komplet respons på behandling.8,9 Dette må anses som et stærkt bevis på BCMA CAR-T-cellernes potentiale i behandlingen af myelomatose, da disse indledende studier afviger i både CAR design, dosis og forsøgsprotokol. En del af de behandlede patienter udviklede cytokine release syndrome (CRS), en potentielt dødelig, systemisk immunmedieret bivirkning til CAR-T-cellebehandling, som dog kan behandles med IL-6 antistoffet Tocilizumab. En potentiel ulempe ved targetering af BCMA er potentielt sygdomsrelaps med BCMA-negative myelomatoseceller – også kendt som antigen-escape. Dette er et veldokumenteret forekommende fænomen efter CD19 CAR-T-cellebehandling og allerede beskrevet i et klinisk studie med BCMA CARs.8,10,11

Potentielle strategier for at undgå antigen-escape i myelomatose er allerede afprøvet i et nyligt klinisk studie. I dette studie udført af medicinalvirksomheden Autolus, testes et CAR-T-celleprodukt rettet mod både BCMA og Transmembrane Activator and CAML Interactor (TACI), som også er højt udtrykt på myelomatosecellerne. Denne to-sidede antigen targetering opnås ved at bruge den naturlige ligand, A proliferation-inducing ligand (APRIL), for BCMA og TACI som antigen-genkendelsesdomæne i stedet for det traditionelle scFv fragment.

Udover BCMA er effekten af CAR-T-celler rettet mod CD138, kappa-let kæde og CD19 også undersøgt i kliniske studier. Særligt CD138 anses som et potentielt target, da overflademolekylet er kraftigt udtrykt på myelomatosecellerne. I et studie, udført af en kinesisk gruppe fra PLA General Hospital, på en lille kohorte af patienter, opnåede man stabil sygdom som bedste respons.12 På trods af højt udtryk af CD138 på myelomatoseceller er der også ulemper ved at rette CAR-T-cellerne mod dette antigen, da CD138 også er udtrykt på epitel. Tidligere kliniske studier med anti-CD138-antistof-lægemiddel-konjugater i myelomatose resulterede i mucositis og stomatitis.13 Fremtidige studier med anti-CD138 rettede CAR-T-celler bør inkludere strategier til at undgå on-target toksicitet samtidig med, at anti-tumor effekten opretholdes. 

Traditionelt set anses CD19 ikke som muligt antigen i myelomatose. På trods af manglende CD19 udtryk på plasmaceller har nogle studier identificeret CD19 på overfladen af en mindre myelomatose-stamcelle-lignende population. Denne cellepopulation blev desuden associeret med øget lægemiddelresistens samt potentielt ansvarlig for den uhelbredelige natur af myelomatose. Disse observationer har været rationalet bag brugen af CAR-T-celler rettet mod CD19 som behandling af myelomatose.14 I disse indledende studier fik patienter højdosis Melphalan og stamcelletransplantation efterfuldt af CD19 CAR-T-celler. Seneste resultater præsenteret på årsmødet ved American Society of Hematology (ASH) i slutningen af 2016 viste data fra en kohorte på ti patienter med progressionsfri overlevelse på 185 dage.

Konklusion

På trods af fremskridt indenfor etableret behandling af myelomatose anses sygdommen stadig for værende uhelbredelig. CAR terapi rettet mod CD19 har vist stort potentiale i behandling af flere hæmatologiske cancere, og er senest FDA godkendt til brug i ALL og DLBCL. Flere kliniske studier med forskellige targets har været undervejs og vist et stort og lovende potentiale for CAR-T-celler til behandling af myelomatose. Det bliver interessant at følge det pågående og kommende forskningsarbejde med at løse de påviste problemstillinger til gavn for patienter med myelomatose.

Referencer

1. Rajkumar SV. Multiple myeloma: 2016 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol 2016;91(7):719-734. 2. Palumbo A, Anderson K. Multiple myeloma. N Engl J Med 2011;364(11):1046-1060. 3. Brentjens RJ, Davila ML, Riviere I, Park J, Wang X, Cowell LG, Bartido S, Stefanski J, Taylor C, Olszewska M, Borquez-Ojeda O, Qu J, Wasielewska T, He Q, Bernal Y, Rijo IV, Hedvat C, Kobos R, Curran K, Steinherz P, Jurcic J, Rosenblat T, Maslak P, Frattini M, Sadelain M. CD19-targeted T cells rapidly induce molecular remissions in adults with chemotherapy-refractory acute lymphoblastic leukemia. Sci Transl Med 2013;5(177):38. 4. Grupp SA, Kalos M, Barrett D, Aplenc R, Porter DL, Rheingold SR, Teachey DT, Chew A, Hauck B, Wright JF, Milone MC, Levine BL, June CH. Chimeric antigen receptor-modified T cells for acute lymphoid leukemia. N Engl J Med 2013;368(16):1509-1518. 5. Porter DL, Hwang WT, Frey NV, Lacey SF, Shaw PA, Loren AW, Bagg A, Marcucci KT, Shen A, Gonzalez V, Ambrose D, Grupp SA, Chew A, Zheng Z, Milone MC, Levine BL, Melenhorst JJ, June CH. Chimeric antigen receptor T cells persist and induce sustained remissions in relapsed refractory chronic lymphocytic leukemia. Sci Transl Med 2015;7(303):139. 6. Kalos M, Levine BL, Porter DL, Katz S, Grupp SA, Bagg A, June CH. T cells with chimeric antigen receptors have potent antitumor effects and can establish memory in patients with advanced leukemia. Sci Transl Med 2011;3(95):73. 7. Ormhoj M, Bedoya F, Frigault MJ, Maus MV. CARs in the Lead Against Multiple Myeloma. Curr Hematol Malig Rep 2017;12(2):119-125. 8. Ali SA, Shi V, Maric I, Wang M, Stroncek DF, Rose JJ, Brudno JN, Stetler-Stevenson N, Feldman SA, Hansen BG, Fellowes VS, Hakim FT, Gress RE, Kochenderfer JN. T cells expressing an anti-B-cell maturation antigen chimeric antigen receptor cause remissions of multiple myeloma. Blood 2016;128(13):1688-1700. 9. Cohen GA, Stadtmauer AD, Lacey EA, Lancaster SF, Vogl DT, et al, editors. B-cell maturation antigen (BCMA)-specific chimeric antigen receptor T cells (CART-BCMA) for multiple myeloma (MM): initial safety and efficacy from phase i study. ASH, San Diego, CA  2016. 10. Lee DW, et al. T cells expressing CD19 chimeric antigen receptors for acute lymphoblastic leukaemia in children and young adults: a phase 1 dose-escalation trial. Lancet 2015;385(9967):517-528. 11. Sotillo E, et al. Thomas-Tikhonenko, Convergence of Acquired Mutations and Alternative Splicing of CD19 Enables Resistance to CART-19 Immunotherapy. Cancer Discov 2015;5(12):1282-1295. 12. Guo B, Han Q, Hui F, Dai H, Zhang W, Zhang Y, Wang Y, Zhu H, Han W. CD138-directed adoptive immunotherapy of chimeric antigen receptor (CAR)-modified T cells for multiple myeloma. Journal of Cellular Immunotherapy 2016;2(1):28-35. 13. Jagannath S et al. BT062, An Antibody-Drug Conjugate Directed Against CD138, Shows Clinical Activity in Patients with Relapsed or Relapsed/Refractory Multiple Myeloma, ASH 2011. 14. Garfall AL, et al. Chimeric Antigen Receptor T Cells against CD19 for Multiple Myeloma. N Engl J Med 2015;373(11):1040-1047.