Kræft i galdevejene er en sygdom i vækst og med dårlig overlevelsesprognose

Jesper Bøje Andersen | Apr 2018 | Gastroenterologi |

Jesper Bøje Andersen
lektor, ph.d.,
Biotech Research and
Innovation Centre,
Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet,
Københavns Universitet

Kræft i lever og galdevejene er nogle af de kræftformer, som på verdensplan er i størst vækst, og sygdommene berører mere end en million patienter. Samlet er de den hyppigste dødsårsag efter lungekræft. Galdevejskræft udgør ca. 10% af tilfældene, og er en af de kræftformer, der er sværest at behandle.

I perioden 2010-2014 konstateredes der i Danmark hvert år mere end 200 nye tilfælde af galdevejskræft. I samme periode døde der årligt 130 patienter af sygdommen. Incidensen af kræft i galdegangen er stigende, og hvorimod næsten alle andre kræftformer har haft forbedring i overlevelsen er det ikke tilfældet for patienter med galdevejskræft. En årsag hertil er, at galdevejskræft typisk er uden symptomer før sent i sygdomsforløbet, hvor 70-90% af patienterne har fremskreden sygdom. Her er kirurgisk indgreb af svulsten enten på grund af lokalt fremskredet tumorvækst eller ofte metastaser ikke mulig. Patienter med galdevejskræft har en meget dårlig prognose, og kun 50% er trods behandling i live et år efter diagnosen. Efter fem år har patienter i Danmark diagnosticeret med denne kræftform i gennemsnit en overlevelse for kvinder på 12% og hos mænd på 17%. Patienternes chance for overlevelse er generelt ikke forbedret siden 1980’erne.

Behandling
Anatomisk er galdevejskræft en kompliceret sygdom, der opfører sig klinisk forskelligt afhængig af, hvilket område af galdegangen svulsten opstår i, og hvis diagnosticeret i tide behandles forskelligt kirurgisk. Svulster i galdegangene i selve leveren (intrahepatiske tumorer) kan – hvis sygdommen ikke er lokalt avanceret eller er metastaseret – behandles ved lever- og galdevejsresektion. Ligeledes er kirurgi en mulig behandling i tilfælde af ekstrahepatiske svulster, der opstår centralt i galdegangen tæt ved galdevejsbifurkaturen. I tilfælde af tumorvækst i den distale galdegang behandles denne ofte som karcinoma i ampulla Vateri og caput pancreatis ved en Whipple’s procedure.

Sygdommen responderer normalt ikke på konventionel kemoterapi. Derfor findes der på nuværende tidspunkt ikke godkendt behandling særlig rettet mod patienter med galdevejskræft, hverken konventionel kemoterapi eller i kombination med målrettet biologisk behandling med antistoffer til lindring af patienter med metastaser eller for patienter, der har fået helbredende operation. Det Europæiske Medicin Agentur (EMA) og US Food and Drug Administration (FDA) har for denne sygdom ingen konsensus vedrørende godkendelse af specifik onkologisk behandling.

På baggrund af kliniske test i England (ABC trials) tilbydes ofte som standard Gemcitabine og et platin-baseret stof (Cisplatin eller Oxaliplatin).1 Denne behandling har dog begrænset effekt. Patienter med udbredt sygdom kan tilbydes lindrende kemoterapi, eventuelt kombineret med antistoffer rettet mod vækstfaktorerne EGFR og VEGF.

Årsagen til galdevejskræft
Årsagen til galdevejskræft kendes ikke, men der er dog flere ætiologiske faktorer, som kan øge risikoen for sygdommen. Disse kan skyldes både miljø- (kemikalier, Hepatitis B eller C virusinfektion, infektion i leveren af Clonorchis sinensis eller Opisthorchis viverrini), livsstil (alkohol, fedme og diabetes) eller arvemæssige faktorer. Fælles ved disse risici er hindring af galdens normale løben i galdegangene, obstruktiv kolestase og følgende betændelsestilstand. Grundet den forskelligartede oprindelse og kompleksiteten af tumorerne (for eksempel et prominent bindevæv, der omkranser og infiltrer tumorepitelet) kan være en væsentlig grund til, at mange patienter ikke reagerer på behandlingen, og at vi i dag stadig har manglende forståelse for de molekylære sygdomsmekanismer bag galdevejskræft.

Der foreligger kun få undersøgelser af potentielle biomarkører hos patienter med kræft i galdevejene. I dag forefindes der ingen biomarkører til hjælp til tidlig diagnose eller vurdering af behandlingseffekt og prognose. Tidlig diagnose medfører bedre chance for succesfuld behandling i form af eksempelvis operation. Vi ved, at kræftformen ud fra ændringerne i arvemassen er meget forskellige.2-5 På nuværende tidspunkt er det umuligt at skelne mellem, hvilke patienter, der vil have gavn af en specifik behandling, og hvilke patienter, der ikke får gavn af behandlingen. Dette er et stort klinisk problem. En bedre udvælgelse af patienterne til den rette behandling vil betyde større succesrate og dermed effekt af behandlingen. Samtidigt skåner vi patienterne for behandlinger med betydelige bivirkninger, og som ikke er til gavn for den enkelte patient. Samfundsøkonomisk er der desuden mange penge at spare ved fra begyndelsen at ordinere den rette medicin.

Data omkring den molekylære patogenese af galdevejskræft har tidligere været begrænsende i udviklingen af ny behandling. Tidlige studier baseret på genudtrykket (transcriptomics) i en større patientkohorte har vist afhængighed af tumorerne til for eksempel receptor tyrosine kinaser.2 Ny forskning udført under det internationale konsortium `The Cancer Genome Atlas´ (TCGA) har undersøgt de molekylære mekanismer bag galdevejskræft3 og herved dannet et komplet kort over patienternes arvemasse. Vi har for første gang specifikt kortlagt alle de kausale ændringer i arvemassen af den samme gruppe patienter og kan herved danne os et overblik af de molekylære sygdomsmekanismer.

Præcisionsmedicin: Patienter bør behandles forskelligt
For at forstå sygdomsmekanismerne i galdevejskræft har vi grupperet patienter på baggrund af flere datasæt eksempelvis whole-exome sequencing af DNA’et (genmutationer), RNA-seq (genudtrykket, fusionsgener) og epigenetisk ved at undersøge ændringer i CpG DNA methylering såvel som både små (miR) og lange ikke-kodende RNA’er (lncRNA).

Baseret på disse ændringer og ved brug af en metode `Cluster-of-Cluster´ har vi identificeret fire forskellige patientgrupper. Én gruppe er karakteriseret ved ændringer i genet IDH, som er associeret med reduceret ekspression af gener, hvis rolle er at ændre DNA arkitekturen, og videre øget niveau af gener involveret i mitokondriets metabolisme (OXPHOS). Dette markerer en mulig unik mekanisme for udviklingen af IDH-relaterede galdevejskræft. Andre patientgrupper er enten relateret til tumorer med flere kopier af genet cyclin D1 eller FGFR2 fusioner. Den sidste gruppe omfatter alle patienter med tumorer diagnosticeret i den ektrahepatiske galdegang, hvilket viser, at disse patienter ikke kun klinisk adskiller sig, men også molekylært. Ligeledes har et studie af Jusakul et al.4 for nylig vist, hvordan geografiske og miljømæssige faktorer (specifik infektion af leverparasitter) kan ændre både den genetisk og epigenetiske sammensætning af vores arvemasse og resultere i galdevejskræft.

I et nyt stort studie har vi kortlagt arvemassen af 496 patienter med intrahepatiske galdevejskræft (kræft i galdegangene i leveren).6 Vores undersøgelser viser, at patienterne kan inddeles i fire patientgrupper, som er molekylært meget forskellige. Vi har integreret store mængder genomiske data på tværs for at finde overordnede mønstre i ændringerne af arvemassen mellem patienter. Tre af grupperne kendetegnes ved såkaldt driver mutationer (IDH, KRAS og TP53) – altså en mutation i et bestemt gen som fremmer cancervækst, samt ensartethed i den måde generne i arvemassen styres og kommer til udtryk. Den fjerde gruppe patienter har ikke mutationer i disse gener, men er karakteriseret ved blandt andet flere kopier (gen-amplifikation) af genet METTL13 og FGFR2 fusioner. I laboratoriet har vi efterfølgende udsat sygdomsmodeller af de fire patientgrupper for mere end 500 forskellige kemopræparater, som i dag enten anvendes til behandling af andre sygdomme eller er i sidste fase inden godkendelse ved lægemiddelsstyrelsen. Deres tests viser, at de forskellige sygdomstyper responderer på forskellige præparater og at patienterne derfor klinisk bør behandles adskilt.

Konklusion

Det seneste år har været en interessant tid med adskillige nye molekylære undersøgelser af lever- og galdevejskræft, og resultaterne i vores studie harmonerer godt med den eksisterende litteratur. Vi har for første gang vist, at der eksisterer grupper af patienter, som er molekylært forskellige – og derfor bør behandles forskelligt. 

Sammenligning af galdevejskræft på det genomiske niveau med andre former for leverkræft (læs: hepatocellulært karcinom) støtter tidligere studier i forsøgsmodeller5 og viser, at galdevejskræft, der opstår i leverens galdegange, er del i et kontinuerligt spektrum af leverkræft. Det faktum blev for nylig fastslået i et andet stort konsortium `Thailand Initative in Genomics and Expression Research for Liver Cancer´ (TIGER-LC) studie.7 Her viste forskerne, at det især mellem asiatiske leverkræftpatienter er grupperinger mellem intrahepatisk galdevejskræft og hepatocellulært karcinom med fælles kausale ændringer i arvemassen. Specifikt blev der observeret unikke ændringer i de metaboliske processer. 

Derfor står det nu klart, at molekylær teknologi bør overvejes som supplement til korrekt klassifikation af nogle patienter med leverkræft.

Referencer

1. Valle J, Wasan H, Palmer DH, Cunningham D, Anthoney A, Maraveyas A, Madhusudan S, Iveson T, Hughes S, Pereira SP, Roughton M, Bridgewater J. Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer; ABC-02 Trial Investigators. N Engl J Med 2010 Apr 8;362(14):1273-1281. 2. Andersen JB, Spee B, Blechacz BR, Avital I, Komuta M, Barbour A, Conner EA, Gillen MC, Roskams T, Roberts LR, Factor VM, Thorgeirsson SS. Genomic and genetic characterization of cholangiocarcinoma identifies therapeutic targets for tyrosine kinase inhibitors. Gastroenterology 2012 Apr;142(4):1021-1031. 3. Farshidfar F, et al. Integrative Genomic Analysis of Cholangiocarcinoma Identifies Distinct IDH-Mutant Molecular Profiles. Cell Rep 2017 Mar 14;18(11):2780-2794. 4. Jusakul A, et al. Whole-Genome and Epigenomic Landscapes of Etiologically Distinct Subtypes of Cholangiocarcinoma. Cancer Discov 2017 Jun 30 CD-17-0368. 5. Holczbauer A, Factor VM, Andersen JB, Marquardt JU, Kleiner DE, Raggi C, Kitade M, Seo D, Akita H, Durkin ME, Thorgeirsson SS. Modeling pathogenesis of primary liver cancer in lineage-specific mouse cell types. Gastroenterology 2013 Jul;145(1):221-231.  6. Nepal C, O’Rourke CJ, Oliveira DV, Taranta A, Shema S, Gautam P, Calderaro J, et al. Genomic Perturbations Reveal Distinct Regulatory Networks in Intrahepatic Cholangiocarcinoma. Hepatology 2017. 7. Chaisaingmongkol J, et al. Common Molecular Subtypes Among Asian Hepatocellular Carcinoma and Cholangiocarcinoma. TIGER-LC Consortium. Cancer Cell 2017 Jul 10;32(1):57-70.