Nye behandlingsprincipper ved hæmofili

Eva Funding | Mar 2018 | Hæmatologi |

Eva Funding
overlæge,
Hæmatologisk Klinik,
Rigshospitalet

Patienter med svær hæmofili A danner ikke funktionel koagulationsfaktor VIII (FVIII), og tilsvarende danner hæmofili B patienter ikke faktor IX (FIX). De har behov for forebyggende behandling for at undgå livstruende blødninger, og gentagne ledblødninger, der ellers vil medføre hæmofiliatropati og invaliditet fra teenagealderen.

Genet for FVIII blev sekventeret i 1984, og de første rekombinant fremstillede faktorprodukter kom på markedet i 1993. Det eliminerede risikoen blodbåren smitte, og var et kæmpe fremskridt, efter de mange hiv og HCV smittede blandt hæmofilipatienter. Faktorprodukterne skal dog stadig gives intravenøst, og den korte halveringstid gør det nødvendigt med injektioner hver anden til hver tredje dag.

De patienter, der udvikler antistoffer mod FVIII eller FIX, såkaldt inhibitor, har ikke altid mulighed for at få en effektiv forebyggende behandling, og får fortsat hyppigt atropati. Efter 25 år med rekombinant faktor VIII og FIX er der nu en række nye lægemidler på vej. Flere modificerede faktorprodukter med længere halveringstid er det seneste år kommet på markedet i Danmark. Genterapi, der for 20 år siden blev udråbt som kuren af hæmofili, viser nu endelig lovende resultater i kliniske studier. Det første lægemiddel med et helt nyt behandlingsprincip, hvor man påvirker koagulationskaskaden og genopretter den hæmostatiske balance, uden at tilføre faktor VIII eller faktor IX, forventes at være tilgængeligt i Danmark fra sommeren 2018. Flere andre ”non-faktor” behandlinger er på vej, og de kan alle gives subkutant.

FVIII med forlænget halveringstid
Det er kun lykkedes at forlænge halveringstiden af FVIII produkter halvanden gang, fra et gennemsnit på 12 timer til 18-19 timer. Det første FVIII produkt med forlænget halveringstid, der kom på markedet, var FVIII fusioneret med FC-delen af humant immunglobulin, der recirkuleres via den neonatale FC-receptor på endothelets overflade. Det mediane årlige antal blødninger (ABR) ved dosering to gange ugentligt var 1,6 – samme niveau som ved behandling med standard rekombinant FVIII.1

Produktet har været på markedet i Danmark siden 2016, men er endnu ikke godkendt til tidligere ubehandlede børn, der har højest risiko for inhibitor. Voksne patienter kan ofte nøjes med to ugentlige injektioner, mens de fleste mindre børn stadig vil have behov for faktorinjektioner tre gange om ugen. Målet er at undgå ledblødninger, og jo højere faktorniveau, desto lavere vil risikoen for blødninger være. Som udgangspunkt stiler man mod en dalværdi over 1%, men det vil ikke være nok for mere aktive patienter.

Fremfor at stile mod færre injektioner, kan man udnytte den længere halvringstid til at opnå en højere dalværdi. Ved at give faktor med længere halveringstid i samme dosis og interval som standard rekombinant faktor, vil man opnå en højere dalværdi, og derved bedre beskyttelse mod blødninger. Flere pegylerede FVIII produkter med tilsvarende ABR og halveringstider er på vej på markedet.2

FIX med forlænget halveringstid
Forlængelsen af halveringstid for FIX har været en langt større succes, fra 24 til 100 timer, hvor patienterne kan nøjes med en ugentlig injektion, hos udvalgte patienter endog hver 10.-14. dag. I Danmark er der tre produkter på markedet, hvor FIX er fusioneret med albumin eller FC, eller pegyleret.3-5 Alle tre produkter har sammenlignelige ABR på en-tre blødninger mediant per år. Dalværdierne er høje, især med FIX-albumin og pegyleret FIX.

De nye FIX produkter har klare fordele fremfor standard rekombinant FIX og er førstevalg til behandling af hæmofili B. Produkterne er dog ikke godkendt til tidligere ubehandlede børn endnu, og pegyleret FIX er kun godkendt til voksne og børn over 12 år. Det er især de patienter, der har problemer med de intravenøse injektionerne i hverdagen, eller har blødninger trods forebyggende behandling med standard faktor, der skifter til et af de nye produkter.

Genterapi
De første succesfulde dyreforsøg i 1998 skabte håb om, at hæmofili snart ville være kureret. Det mål er ikke nået endnu, men der pågår en række kliniske studier, over 60 patienter har været behandlet, og enkelte patienter danner selv faktor på sjette år efter genterapi. Det synes realistisk, at genterapi vil være et reelt behandlingsalternativ indenfor de kommende år. Igen er det udviklingen af produkter til behandling af FIX, der er nået længst. De konkurrerende lægemidler under udvikling bygger på det samme princip: En ikke-patogen adeno associated virus (AAV) anvendes som vektor. Virus eget genom er erstattet med genet for FIX.

Rekombinant AAV injiceres som en engangsdosis og inficerer levercellerne, der derefter danner FIX. Firmaerne anvender forskellige AAV,6,7 og for at opnå et højere niveau af FIX i blodet, har man med succes anvendt et FIX-gen med en naturligt forekommende gain-of-function mutation, FIX Padua. Det har resulteret i FIX niveauer i blodet på omkring 30% hos de behandlede patienter, og SPK 9001 er på vej i fase III.7

Genterapi ved hæmofili A har været udfordret af, at genet for FVIII er større, og FVIII er mere immunogent end FIX. Deletion af det ikke-kodende B-domæne har gjort det muligt at anvende AAV vektorer, og hos hæmofili A-hunde med FVIII-inhibitor, har AAV genterapi genskabt tolerance for FVIII. Kliniske forsøg har overraskende resulteret i meget varierende FVIII ekspression på 7-270% ved samme vektordosis.8 Forskellen er ikke forklaret, og suprafysiologisk FVIII er forbundet med øget risiko for trombose. Flere kliniske fase 1/2 forsøg pågår.

Genterapi er forsat begrænset til patienter, der ikke har hepatitis, og ikke har antistoffer mod den pågældende AAV. Der er stadig problemer med transaminasestigning hos en andel af patienterne, der ledsages af nedsat eller tabt faktorsyntese, formodet på grund af T-celle medieret drab af de inficerede leverceller. Virusvektorer, der ikke integrerer i levercellernes genom, vil medføre, at faktorsyntesen ikke stiger, i takt med at behandlede børn vokser. Omvendt er der bekymring for, om vektorer, der integrerer, kan være mutagene. Endelig er det uafklaret, hvordan genterapi skal prissættes, hvis en enkelt dosis helbreder patientens hæmofili.

Non-faktor behandling
Behandling, der ikke bygger på at tilføre den manglende koagulationsfaktor, kaldes non-faktor behandling. Emicizumab er godkendt i USA til behandling af patienter med hæmofili A og inhibitor, og forventes markedsført i Danmark i år. Det er et bifasisk antistof, der placerer sig i samme sted i koagulationskaskaden som FVIIIa, der er co-faktor i tenase-komplekset, der katalyserer dannelsen af FXa. FVIII binder FIXa og FX sammen, og det samme gør antistoffet emicizumab, der dog slet ikke deler proteinsekvens med FVIII, og ydermere kan gives subkutant.

I HAVEN 1 studiet indgik 109 voksne og børn over 12 år med hæmofili A og inhibitor mod FVIII.9 De 35, der var randomiseret til forebyggende behandling med en ugentlig subkutan injektion med emicizumab, havde i gennemsnit 5,5 blødninger årligt (95% CI 3,6-8,6) med en median ABR på 0,0. Kontrolarmen, der ikke fik forebyggende behandling, havde en median ABR på 18. Emicizumab er en revolution for inhibitorpatienter, hvor forebyggende behandling hidtil har krævet daglig intravenøs injektion med rekombinant FVIIa eller plasmaderiveret aktiveret protrombin-kompleks-koncentrat (APCC) med højere blødningsrater.

På ASH 2017 blev interrimresultater fra de pågående studier med emicizumab præsenteret. Børnestudiet HAVEN 2 viste ABR på 1,5 efter 12-48 ugers behandling. I HAVEN 3 indgår patienter med hæmofili A uden inhibitor, og i HAVEN 4 ser det ud til, at emicizumab kan gives en gang om måneden, efter farmakokinetik fra de første syv patienter. Der er dog begrænset erfaring med behandling af traumer og kirurgi hos patienter i emicizumab-behandling, og der har været fem tilfælde af trombose eller trombotisk mikroangiopati hos voksne ved gentagne høje doser af APCC under emicizumab-behandling.

Hvor emicizumab virker prokoagulant, bygger to andre nye lægemilder på det modsatte princip: Ved at hæmme de naturlige antikoagulantia tissue-factor-pathway-inhibitor (TFPI) eller antithrombin genoprettes den hæmostatiske balance hos patienter med koagulationsfaktormangel. TFPI-antistoffer administreres subkutant en gang ugentligt, og tre firmaer har pågående studier, hvor concizumab er nået fase II. I modsætning til emicizumab, der kun virker ved hæmofili A, er TFPI virksomt både ved hæmofili A og B, med og uden inhibitor.

Det samme gælder fitusiran, et ”small interference RNA”, der specifikt interferer med transcriptionen af RNA, og derved bremser leverens syntese af antithrombin. Fitusiran administreres subkutant en gang om måneden, og fase I studierne viste meget lovende resultater.10 Fase II/III studierne har imidlertid været sat på stand-by efter et behandlingsrelateret dødsfald i USA. En trombose hos en patient blev tolket og behandlet som en blødning med store daglige doser FVIII gennem flere uger, samtidig med fitusiran. De kliniske studier bliver nu genoptaget, med en protokol for behandling og monitorering af blødning under pågående behandling. Fælles for non faktor-produkterne er, at man ikke kan måle netto-effekten på koagulationen direkte med de tilgængelige standardanalyser, som man har været vant til, ved behandling med rekombinant FVIII og FIX.

Konklusion

Hæmofilibehandling er under forandring, og det stiller store krav til information og rådgivning af patienterne, om fordele og risici ved de forskellige behandlingsmuligheder. Rekombinant faktor er blevet modificeret, så især hæmofili B patienter kan være velbehandlede med en intravenøs injektion hver eller hver anden uge. Non-faktor behandling, der er ligeså virksomt ved inhibitor som uden, giver mulighed for at nøjes med en subkutan injektion om måneden, men har også medført alvorlige bivirkninger. Kurativ genterapi synes lige om hjørnet, men holder effekten livslangt? Og hvor meget må det koste?

Interessekonflikter: Forfatteren har modtaget honorar for undervisning og foredrag fra Shire og Roche.

Referencer

1. Mahlangu J, Powell JS, Ragni MV, Chowdary P, Josephson NC, Pabinger I, et al. Phase 3 study of recombinant factor VIII Fc fusion protein in severe hemophilia A. Blood 2014;123(3):317-325. 2. Berntorp E, Andersson NG. Prophylaxis for hemophilia in the era of extended halflife factor VIII/factor IX products. Semin Thromb Hemost 2016; 42:518-525. 3. Santagostino E, Martinowitz U, Lissitchkov T, Pan-Petesch B, Hanabusa H, Oldenburg J, et al. Long-acting recombinant coagulation factor IX albumin fusion protein (rIX-FP) in hemophilia B: results of a phase 3 trial. Blood 2016;127(14):1761-1769. 4. Powell JS, Pasi KJ, Ragni MV, Ozelo MC, Valentino LA, Mahlangu JN, et al. Phase 3 study of recombinant factor IX Fc fusion protein in hemophilia B. The New England Journal of Medicine 2013;369(24):2313-2323. 5. Collins PW, Young G, Knobe K, Karim FA, Angchaisuksiri P, Banner C, et al. Recombinant long-acting glycoPEGylated factor IX in hemophilia B: a multinational randomized phase 3 trial. Blood 2014;124(26):3880-3886. 6. Leebeek FW, Tangelder M, Meijer K, et al. Interim results from a dose escalating study of AMT-060 (AAV5-hFIX) gene transfer in adult patients with severe hemophilia B. Blood 2016;128(22):2314.  7. George LA, Sullivan SK, Giermasz A, et al. SPK-9001: adeno-associated virus mediated gene transfer for hemophilia B at the low vector dose achieved sustained, continuous factor IX activity levels adequate for endogenous prophylaxis preventing bleeding episodes and reducing the risk of immune response. Mol Ther 2017;25(5 suppl1):331.  8. Pasi J, Wong W, Rangarajan S. Interim results of an open-label, phase 1/2 study of BMN 270, an AAV5-FVIII gene transfer in severe hemophilia A. Haemophilia 2016;22(suppl 4):151-152.  9. Oldenburg J, Mahlangu JN, Kim B, et al. Emicizumab Prophylaxis in Hemophilia A with Inhibitors. N Engl J Med 2017;377:809-818. 10. Pasi J, Rangarajan S, Georgiev P, et al. Targeting of Antithrombin in Hemophilia A or B with RNAi Therapy. N Engl J Med 2017; 377:819-828.