Genetiske markører og respons på biologisk behandling af psoriasis

Genetiske markører og respons på biologisk behandling af psoriasis

Nikolai Dyrberg Loft | Dec 2017 | Dermatologi |

Nikolai Dyrberg Loft
stud. med,
Hud- og Allergiafdelingen,
Herlev og Gentofte Hospital

Psoriasis er en kronisk inflammatorisk hudsygdom, der rammer 2-3% af befolkningen.1 Psoriasispatogenesen involverer et dysreguleret immunrespons. Gennem de seneste ti år er der sket en udvikling inden for viden om de immunologiske mekanismer, som er betydende ved blandt andet psoriasis. Dette har desuden ført til udviklingen af biologiske lægemidler.

På nuværende tidspunkt findes psoriasis lægemidler, der specifikt rammer TNF-α (infliximab, etanercept, adalimumab), interleukin (IL) 12/23 (ustekinumab) og IL-17 (secukinumab, ixekizumab).2 Fælles for de biologiske lægemidler er, at man på trods af en altovervejende positiv effekt stadig ser et heterogent respons på behandlingen.3 Udvælgelse af den rette biologiske behandling til den enkelte patient bygger på en trial-and-error tilgang (guidet af kliniske retningslinjer), hvorpå en given behandling forsøges påbegyndt, og behandlingsresponset efterfølgende vurderes. Dette er desværre ikke ideelt for patienten, der risikerer i perioder at måtte gå med et suboptimalt behandlingsresultat. Det er desuden dyrt for samfundet.

For at kunne identificere patienter, der har gavn af en given biologisk behandling, er det blandt andet blevet foreslået at anvende farmakogenetiske markører. Forskning i reumatoid artritis og inflammatoriske tarmsygdomme har vist, at bestemte genetiske varianter i signalstoffet NF-κβ har betydning for behandling med anti-TNF.4,5 For patienter med psoriasis har det vist sig, at er man positiv for vævstypen HLA-Cw6, er det forbundet med gavnlig respons på behandling med ustekinumab,6 og genetiske varianter i TNF-α stien har vist sig at være associeret med gavnlig respons på behandling med anti-TNF terapi,6 men forskningen på området er fortsat mangelfuld.

Formålet med dette studie var således at undersøge, om genetiske varianter involveret i NF-κβ, TNF-α og mønstergenkendelses (TLR og NOD-like receptorer) vejene var forbundet med respons på behandling af psoriasis med anti-IL-12/23 (ustekinumab) og anti-TNF.

Studiedesign
For at undersøge dette forhold evaluerede vi sammenhængen mellem 62 overvejende funktionelle enkelt nukleotid polymorfismer (SNP) i 44 forskellige gener og respons på psoriasisbehandling med anti-TNF og ustekinumab.7 Patienter, der havde fået taget en blodprøve til test af tuberkulose forud for initiering af biologisk behandling, blev indsamlet fra hele landet i perioden 2009-2015. Resultaterne blev sammenkoblet med de kliniske data i den nationale kliniske database, DERMBIO. I alt indgik 478 unikke patienter med psoriasis behandlet med biologiske lægemidler, hvoraf 376 havde undergået en behandlingsserie med anti-TNF terapi, og 230 af patienterne havde en behandlingsserie med ustekinumab.7

Respons på behandling
Vi fandt, at seks af de undersøgte genetiske varianter havde betydning for respons på anti-TNF behandling, og fire genetiske varianter havde betydning for respons på behandling med ustekinumab. Af interessante resultater så vi, at genetiske varianter i IL-1β genet, forbundet med højt niveau af IL-1β, var associeret med dårlig respons på behandling med både anti-TNF og ustekinumab. Dette kunne tyde på, at et højt niveau af IL-1β er ugunstigt, når psoriasis behandles med enten anti-TNF eller ustekinumab. Man kunne således allerede tidligt i behandlingsforløbet overveje, om disse patienter potentielt ville have større gavn af anden (biologisk) behandling. Vi så desuden, at genetiske varianter forbundet med højt niveau af interferon γ derimod var associeret med gavnlig respons på ustekinumab behandling, hvormed man hos disse patienter kunne overveje ustekinumab som førstevalgsbehandling. 

Perspektiv
Med individuelt tilrettelagt behandling er målet at identificere patienter, der har særlig gavn af en bestemt medicin eller er i øget risiko for behandlingsspecifikke bivirkninger. I takt med at behandlingen af psoriasis forbedres, og procentdelen af patienter, der opnår signifikant bedring i deres sygdom, øges, stiger kravene ligeledes til personlig tilrettelagt medicin. Med nyere biologiske behandlinger ser vi, at op mod 90% af patienterne opnår PASI75.8-11 

Identificeringen af respondere, basseret på PASI75, vejledt af genetiske markører, vil dermed ikke føre til samme gevinst i klinikken som tidligere. Identificeringen af disse genetiske markører vil alt andet lige bidrage til forståelsen af nogle af de biologiske processer involveret i psoriasis og behandlingen heraf. Skal genetisk vejledt medicinering derimod følge med udviklingen af biologisk behandling og have en plads i klinikken, bør fokus i fremtiden bygge på identificering af genetiske varianter forbundet med komplet sygdomsfrihed eller varianter forbundet med øget eller nedsat risiko for bivirkninger til den enkelte behandling. Dermed kan man potentielt identificere patienter, der med ældre og billigere biologiske behandlinger kan opnå samme resultat som med de nye biologiske behandlinger.

Konklusion

Udviklingen af biologisk behandling og personlig behandling er i rivende udvikling, og den endelige brug af genetiske markører i klinikken er endnu ikke kortlagt. Vi har med dette studie vist, at genetiske varianter i gener, der regulerer cytokiner involveret i psoriasis, er associeret med respons på behandling med enten anti-TNF eller ustekinumab. Genetiske varianter forbundet med forhøjede niveauer af IL-1β ser ud til at være ugunstige ved behandling af psoriasis med anti-TNF og ustekinumab, mens patienter med genetiske varianter relateret til et højt niveau af IFN-y ser ud til at være mere tilbøjelige til at respondere godt på behandling med ustekinumab.

Interessekonflikter: Ingen

Referencer

1. Parisi R, Symmons DP, Griffiths CE, Ashcroft DM. Global epidemiology of psoriasis: a systematic review of incidence and prevalence. Journal of Investigative Dermatology 2013;133(2):377-385. 2. Kofoed K, Skov L, Zachariae C. New drugs and treatment targets in psoriasis. Acta dermato-venereologica 2015;95(2):133-139. 3. Nast A, Jacobs A, Rosumeck S, Werner RN. Efficacy and Safety of Systemic Long-Term Treatments for Moderate-to-Severe Psoriasis: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Invest Dermatol 2015;135(11):2641-2648. 4. Bank S, Andersen P, Burisch J, Pedersen N, Roug S, Galsgaard J, et al. Associations between functional polymorphisms in the NF [kappa] B signaling pathway and response to anti-TNF treatment in Danish patients with inflammatory bowel disease. The Pharmacogenomics Journal 2014;14(6):526. 5. Sode J, Vogel U, Bank S, Andersen PS, Thomsen MK, Hetland ML, et al. Anti-TNF treatment response in rheumatoid arthritis patients is associated with genetic variation in the NLRP3-inflammasome. PLoS One 2014;9(6):e100361. 6. van Vugt L, van den Reek J, Coenen M, de Jong E. A systematic review of pharmacogenetic studies on the response to biologics in psoriasis patients. British Journal of Dermatology 2017. 7. Loft N, Skov L, Iversen L, Gniadecki R, Dam T, Brandslund I, et al. Associations between functional polymorphisms and response to biological treatment in Danish patients with psoriasis. The Pharmacogenomics Journal 2017;1:7. 8. Lebwohl M, Strober B, Menter A, Gordon K, Weglowska J, Puig L, et al. Phase 3 Studies Comparing Brodalumab with Ustekinumab in Psoriasis. N Engl J Med 2015;373(14):1318-1328. 9. Langley RG, Elewski BE, Lebwohl M, Reich K, Griffiths CE, Papp K, et al. Secukinumab in plaque psoriasis – results of two phase 3 trials. N Engl J Med 2014;371(4):326-338. 10. Papp KA, Blauvelt A, Bukhalo M, Gooderham M, Krueger JG, Lacour JP, et al. Risankizumab versus Ustekinumab for Moderate-to-Severe Plaque Psoriasis. N Engl J Med 2017;376(16):1551-1560. 11. Griffiths CE, Reich K, Lebwohl M, van de Kerkhof P, Paul C, Menter A, et al. Comparison of ixekizumab with etanercept or placebo in moderate-to-severe psoriasis (UNCOVER-2 and UNCOVER-3): results from two phase 3 randomised trials. The Lancet 2015;386(9993):541-551.