Herceptin-café – meget mere end adjuverende behandling

TP53 mutationer definerer en særlig subgruppe af yngre mantle cell lymfom patienter som ikke responderer på standardbehandlingen

Christian W. Eskelund | Nov 2017 | Hæmatologi |

Christian W. Eskelund
læge, ph.d.-studerende,
Epigenomlaboratoriet,
Hæmatologisk Afdeling, Rigshospitalet,
Biotech Research and Innovation Centre, BRIC, Københavns Universitet

Kirsten Grønbæk
professor, overlæge, dr.med.,
Epigenomlaboratoriet,
Hæmatologisk Afdeling, Rigshospitalet, Biotech Research and Innovation Centre, BRIC, Københavns Universitet

Prognosen for yngre patienter med mantle cell lymfom (MCL) er forbedret markant i løbet af de seneste årtier. I en nylig opgørelse fra den Nordiske MCL2 protokol, som repræsenterer standardbehandling for yngre MCL-patienter i dag, var mere end halvdelen af patienterne i live og recidiv-frie efter 12 år.1 Alligevel er MCL stadig en meget heterogen sygdom, hvor nogle patienter kan observeres i flere år uden behandling, mens andre på trods af intensiv behandling oplever tidlig recidiv og død.

Der er beskrevet flere prognostiske biomarkører i MCL, både kliniske og molekylære, men ingen af disse bruges systematisk i klinikken, og behandlingen er fortsat ens for alle symptomatiske yngre patienter. Derfor er der et behov for at stratificere patienterne bedre i forskellige prognostiske grupper med behov for forskellig behandlingsmæssig tilgang.

Overblik over prognostiske markører i MCL
Den bedst kendte prognostiske markør er MCL international prognostic index, MIPI, som baseres på en kombination af performance status, alder, leukocyttal og LDH og definerer tre risikogrupper. Dette er bredt valideret i de nordiske kohorter, såvel som i de tyske og amerikanske kohorter.2 Senere er dette indeks udvidet til combined MIPI, MIPI-c, som også inkluderer Ki-67 ekspression og definerer fire risikogrupper, hvoraf ~10% high-risk patienter har en overordentlig dårlig prognose.3 Ligeledes er blastoid morfologi en højrisikomarkør i flere studier.3,4 

Undersøgelser af genetiske forandringer ved MCL har gentagne gange vist, at TP53-mutationer er forbundet med dårlig prognose, men dette har kun været undersøgt i mindre eller meget heterogene kohorter.5,6 Nyere studier viser desuden negativ betydning af NOTCH1 og NOTCH2 mutationer.5,7 Tilsvarende er det vist, at deletion af TP53 (del17p13) og CDKN2A (del9p12) har negativ prognostisk betydning,6 hvilket også er valideret hos yngre patienter behandlet med den nuværende standardbehandling, som er sammenlignelig med det nordiske MCL2 regime (se nedenfor).8 Genekspressionsstudier har vist en negativ prognostiske betydning af en ”proliferations signatur”,9 mens den prognostiske betydning af ekspression af transkriptionsfaktoreren, SOX11, er omdiskuteret. Til sidst skal nævnes minimal residual disease (MRD) og PET scanning, hvor en positiv prøve/scanning både før og efter autolog stamcelletransplantation (ASCT) har stærk negativ prognostisk betydning for det videre forløb.4

Nedenstående er resultaterne fra et nyt studie udgået fra den nordiske lymfom gruppes MCL study group, som viser, at mutationer af TP53 overskygger betydningen af de resterende prognostiske markører i en kohorte af yngre patienter (<66), som er behandlet i regimerne MCL2 og MCL3, som stadig er standardbehandling i de nordiske lande, og i mange andre centre verden over.10

Studie design
Via next generation sequencing (NGS) og droplet digital PCR (ddPCR) beskriver vi de genetiske forandringer ved diagnosen hos 183 yngre MCL-patienter, der blev behandlet i de nordiske protokoller, MCL2 og MCL3, i perioden 2000-2009.4,11 Formålet var at identificere prognostisk betydende forandringer, som kunne erstatte eller forbedre de hidtil accepterede prognostika såsom MIPI, Ki-67 ekspression og blastoid morfologi.3 MCL2 og MCL3 regimerne er beskrevet i detaljer i Geisler et al, 2008,11 og Kolstad et al, 2014.4 Begge regimer bestod af induktionsbehandling med alternerende R-CHOP og R-hc-AraC efterfulgt af højdosis kemoterapi og konsolidering med autolog stamcelletransplantation.

Resultater
• Genetiske fund
De genetiske fund fremgår af figur 1. De væsentligste fund er TP53-mutationer hos 11% af patienterne, deletion af TP53 (del17p13) hos 16% og deletion af CDKN2A (del9p12) hos 20%, hvilket er sammenligneligt med tidligere rapporter. Deletioner af begge regioner var associeret med forekomst af TP53 mutationer (p<0,001 for begge).

• Prognostisk værdi af genetiske forandringer
TP53-mutationer var stærkt forbundet med tidligt recidiv og kortere overlevelse (p<0,0001). Efter et år havde halvdelen af de 20 TP53-muterede patienter progressiv sygdom eller recidiv (CIR-kurve), sammenlignet med 12 år for TP53-umuterede tilfælde, og medianoverlevelsen var 1,8 år for TP53-muterede tilfælde, men er endnu ikke nået for de patienter med TP53-umuteret MCL (figur 2A-B). Begge deleterede regioner var ligeledes signifikant associeret med dårlig prognose, men i mindre udtalt grad (figur 2C-F). 

I en multivariabel analyse bibeholdt TP53-mutationer kraftig prognostisk værdi med hazard ratio på 6,2 (2,6-14,9; p<0,0001) for overlevelse og 6,9 (3,3-14,5; p<0,0001) for tid til progression/recidiv (tabel 1). Til vores overraskelse mistede både TP53-deletion og CDKN2A-deletion prognostisk værdi, hvilket også var tilfældet for de ellers velbeskrevne, MCL prognostiske faktorer MIPI, Ki-67 og blastoid morfologi. MIPI-c high-risk bevarede prognostisk betydning for progressiv sygdom/recidiv, men ikke signifikant for overlevelse.

• TP53-muteret MCL
Sammenlignet med patienter med TP53-umuteret MCL, havde de 20 (11%) patienter med TP53-muterede MCL signifikant højere forekomst af højrisikomarkører som MIPI high-risk, MIPI-c high-risk, Ki-67>30% og blastoid morfologi (tabel 2). Disse patienter responderede også dårligere på behandling, og signifikant færre opnåede komplet remission efter både induktionsbehandling og konsolidering med ASCT (tabel 2).

Diskussion
Vi viser, at TP53-muteret MCL udgør en unik subgruppe af MCL forbundet med højrisiko markører, dårligt behandlingsrespons, tidligt recidiv og kort overlevelse. TP53-mutationer er forbundet med højrisiko sygdom i de fleste hæmatologiske cancere, og også i MCL er det tidligere relateret til kortere overlevelse, men dog kun vist i meget heterogene og suboptimalt behandlede kohorter.6 Vi viser i dette studie, at selv om prognosen for MCL-patienter generelt er forbedret markant i løbet af de senere år, så er dette ikke tilfældet for patienter med TP53-muteret MCL. Median overlevelsen for patienter med TP53-umuteret MCL er >12 år, mens den for patienter med TP53-muteret MCL er <2 år (p<0,0001) (figur 2A-B). Desuden overskygger TP53-mutationer stort set den prognostiske værdi af samtlige accepterede risiko-markører i MCL (tabel 2). 

Det er bemærkelsesværdigt, at kun mutationer, men ikke deletioner, af TP53 viser denne effekt. Dette er dog ikke et enestående billede, men er tidligere vist også for DLBCL og MCL.6,12 Den biologiske forklaring bag dette er formentlig, at deletioner kun forårsager en loss-of-function effekt (som kun er delvis ved heterozygote deletioner), mens visse mutationer muliggør en yderligere skadelig effekt på normale, umuterede p53-proteiner (dominant negativt effekt) og/eller direkte onkogene effekter.13

Ved kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) har TP53-forandringer (både mutationer og deletioner) ligeledes stor betydning for prognosen. Det har ført til en rutinemæssig undersøgelse med behandlingsmæssig konsekvens, hvor der kan tilbydes nyere targeterede stoffer (som eksempelvis ibrutinib, venetoclax og idelalisib) til CLL-patienter med TP53-mutationer/deletioner.14 Netop ibrutinib og venetoclax har vist høj responsrate ved recidiv/refraktær MCL,15,16 og det er nærliggende at tro, at disse stoffer også kan have en plads i førstelinje-behandlingen af TP53-muteret MCL. Ibrutinib er allerede godkendt af European Medicines Agency (EMA) til behandling af recidiv/refraktær MCL, og i 2017 åbnede inklusion til førstelinje protokollen ”Triangle” for yngre MCL patienter, hvori to tredjedele af patienterne får tillagt ibrutinib til standardbehandlingen.

Vores resultater viser, at TP53-mutationer identificerer en undergruppe af patienter med højrisiko MCL, hvor nyere eksperimentel behandling bør overvejes som førstelinjebehandling.

 

Konklusion

Vi viser i en kohorte af yngre MCL-patienter, der er behandlet efter nuværende standardbehandling med intensiv kemo-immunterapi og autolog stamcelletransplantation, at patienter med TP53-mutationer udgør en unik subgruppe med højrisiko baseline-profil, dårligere respons på behandling og tidlig recidiv og død. Alternativ førstelinjebehandling til denne subgruppe bør overvejes. 

Interessekonflikter: Ingen.

Referencer

1. Eskelund CW, Kolstad A, Jerkeman M, et al. 15-year follow-up of the Second Nordic Mantle Cell Lymphoma trial (MCL2): prolonged remissions without survival plateau. Br. J. Haematol. 2016;175(3):410–418. 2. Hoster E, Klapper W, Hermine O, et al. Confirmation of the Mantle-Cell Lymphoma International Prognostic Index in Randomized Trials of the European Mantle-Cell Lymphoma Network. J. Clin. Oncol. 2014;32(13):1338–1346. 3. Hoster E, Rosenwald A, Berger F, et al. Prognostic Value of Ki-67 Index , Cytology , and Growth Pattern in Mantle-Cell Lymphoma : Results From Randomized Trials of the European Mantle Cell Lymphoma Network. J. Clin. Oncol. 2016;34(12):1386–1394. 4. Kolstad A, Laurell A, Jerkeman M, et al. Nordic MCL3 study : 90 Y-ibritumomab-tiuxetan added to BEAM / C in non-CR patients before transplant in mantle cell lymphoma. Blood 2014;123(19):2953–2959. 5. Bea S, Valdes-Mas R, Navarro a., et al. Landscape of somatic mutations and clonal evolution in mantle cell lymphoma. Proc. Natl. Acad. Sci. 2013;110(45):18250–18255. 6. Halldórsdóttir a M, Lundin a, Murray F, et al. Impact of TP53 mutation and 17p deletion in mantle cell lymphoma. Leukemia. 2011;25(12):1904–1908. 7. Kridel R, Meissner B, Rogic S, et al. Plenary paper Whole transcriptome sequencing reveals recurrent NOTCH1 mutations in mantle cell lymphoma. Blood. 2012;119(9):1963–1971. 8. Delfau-Larue MH, Klapper W, Casasnovas O, et al. High-dose cytarabine does not overcome the adverse prognostic value of CDKN2A and TP53 deletions in mantle cell lymphoma. Blood. 2015;126(5):604–612. 9. Scott DW, Abrisqueta P, Wright GW, et al. New Molecular Assay for the Proliferation Signature in Mantle Cell Lymphoma Applicable to Formalin-Fixed Paraffin-Embedded Biopsies. J. Clin. Oncol. 2017;35(15):1668–1677. 10. Eskelund CW, Dahl C, Hansen JW, et al. TP53 mutations identify younger mantle cell lymphoma patients who do not benefit from intensive chemoimmunotherapy. Blood. 2017;in press: 11. Geisler CH, Kolstad A, Laurell A, et al. Long-term progression-free survival of mantle cell lymphoma after intensive front-line immunochemotherapy with in vivo-purged stem cell rescue: A nonrandomized phase 2 multicenter study by the Nordic Lymphoma Group. Blood. 2008;112(7):2687–2693. 12. Xu-Monette ZY, Wu L, Visco C, et al. Mutational profile and prognostic significance of TP53 in diffuse large B-cell lymphoma patients treated with rituximab-CHOP: a report from an International DLBCL Rituximab-CHOP Consortium Program study. Blood. 2012;120(19):3986–3997. 13. Brosh R, Rotter V. When mutants gain new powers: news from the mutant p53 field. Nat Rev Cancer. 2009;9(10):701–713. 14. Dansk Lymfom Gruppe C gruppen. Nationale retningslinjer for Kronisk Lymfatisk Leukæmi Revideret maj 2016. 15. Wang ML, Rule S, Martin P, et al. Targeting BTK with Ibrutinib in Relapsed or Refractory Mantle-Cell Lymphoma. N. Engl. J. Med. 2013;369(6):507–516. 16. Davids MS, Roberts AW, Seymour JF, et al. Phase I First-in-Human Study of Venetoclax in Patients With Relapsed or Refractory Non-Hodgkin Lymphoma Patient Demographic and Clinical Characteristics. J Clin Oncol 2017;35(8):826–833.