Immunterapi, kombinationsbehandlinger og biomarkører – nyt fra ESMO

Immunterapi, kombinationsbehandlinger og biomarkører – nyt fra ESMO

Torben Steiniche | okt 2017 | Onkologi |

Torben Steiniche
professor i patologi,
Aarhus Universitetshospital

Immunterapi specielt i relation til behandling med immun-checkpoint blokere er stadig et af de helt fremtrædende emner på ESMO 2017 med mere end 45 sessioner indenfor dette emne. Ved ESMO var der specielt fokus på mulighederne for at kombinere immunterapi med andre terapiformer, og udvikling af nye biomarkører til udvælgelse af patienter egnet til de nye kombinationsbehandlinger.

”The cancer immunogram”
Ved flere indlæg blev ”the cancer immunogram” diskuteret (se figur 1).1 Dette ”cancer immunogram” sætter fokus på to væsentlige og stort set ikke relaterede parametre, som har stor betydning for immunsystemets evne til at bekæmpe kræftceller.

Er immunsystemet i stand til at genkende kræftcellerne som ”fremmede”?
Er der forhold generelt eller i tumors mikromiljø, som kan hæmme immunsystemet?
Disse parametre kan afvige meget fra tumor til tumor og fra patient til patient. For eksempel vil faktorer i tumors mikromiljø, som hæmmer tumorspecifikke T-celler hos nogle patienter, være den væsentligste eller endda den eneste defekt, en behandling skal rettes mod. Hos andre patienter genkendes kræftcellerne ikke af immunsystemet, fordi de ikke opfattes som tilstrækkelig ”fremmede” til at fremkalde et klinisk relevant T-celle respons, og patienten skal måske have en ”indledende” behandling, som gør kræftcellerne mere ”synlige”, før immunterapi påbegyndes.

Inden man vælger at behandle en patient med immun-checkpoint blokere, vil det derfor være værdifuldt at få svar på følgende spørgsmål:
Kan immunsystemet se tumor som fremmed?
Er patientens generelle immunstatus tilstrækkelig god?
Er der tegn på infiltration af effektor T-celler i tumor-mikromiljøet?
Er der immun-checkpoint receptorer/ligander, opløselige mediatorer eller metaboliske faktorer, som kan hæmme aktiviteten af effektor T-celler?
Vil tumorcellerne være følsomme over for et frigivet T-celle respons?

For at besvare disse spørgsmål kræves utvivlsomt en kombination af biomarkører, som kræver brug af en række forskellige teknikker som sekventering af tumor DNA, genekspressionsanalyser, immunhistokemi med henblik på karakterisering af tumor-mikromiljøet og standardanalyser af det perifere blod.

Biomarkører med udgangspunkt i ”the cancer immunogram”
• ”Mutational load”
Antallet af mutationer i kræftcellerne (mutational load) bestemt ved sekventering er en ny lovende biomarkør, som giver et mål for, om kræftcellerne har stor sandsynlighed for at blive opfattet som fremmede af immunsystemet. Rationalet bag denne mulige biomarkør er, at tumor med mange mutationer også vil danne mange abnorme proteiner (neo-antigener), som vil blive opfattet som ”fremmede” og dermed aktivere immunsystemet. 

Det er velkendt, at de kræftformer, hvor man har set det bedste respons på immun-checkpoint blokere netop er kræftformer, hvor der er et højt ”mutational load” (lungekræft, malignt melanom).2 På ESMO blev data fra et nyligt studie, hvor nivolumab (PD-L1 blokker) blev givet som første linjebehandling til patienter med stadium IV eller ved recidiv af ikke småcellet lungekræft præsenteret. Her fandt Carbone DP et al.3 at patienter med et højt ”mutations load” responderede signifikant bedre i Nivolumab-gruppen end i kemoterapi-gruppen (47% mod 28%), og at den progression-fri overlevelse var signifikant længere (median 9,7 vs. 5,8 måneder). Fabrizio D4 præsenterede i abstrakt 102P en ny spændende metode til at bestemme mutations load baseret på cirkulerende tumor DNA i blodet.

• General immunstatus
Basis blodparametre som LDH (<2,5 gange stigning), det relative antal af lymfocytter (>17,5 %) og eosinofile granulocytter (>1,5%) har vist sig at være signifikante biomarkører for behandlingseffekten af Pembrolizumab (PD-1 blokker) hos patienter med malignt melanom. Nye undersøgelser tyder endvidere på microbiomet kan have en prædiktiv betydning.

Immuncelle infiltration
Antallet af lymfocytter i tumor mirkomiljøet er en vigtig biomarkør på tværs af mange forskellige tumortyper, hvor et højt antal lymfocytter har vist sig at være en gunstig prognostisk markør. På ESMO blev det fremført, at blot ikke antallet af lymfocytter synes at have betydning, men også typen og den rumlige fordeling i tumormikromiljøet mellem de forskellige typer af immunceller og kræftcellerne.5 Nye immunhistokemiske metoder (multiplex immunhistokemi), hvor man kan visualisere mange markører samtidigt i vævet og ved hjælp af avancerede billedanalyseprogrammer foretager kvantitering, er en lovende ny metode. 

Forekomst af checkpoint receptorer/ligander (PD-L1)
Immunhistokemisk påvisning af om tumor udtrykker PD-L1, er en prædiktiv markør for behandling med immun-checkpoint blokere for PD1 og PD-L1. Denne biomarkør er dog på ingen måde ideel, idet en række patienter responderer på immun-checkpoint blokade for PD1 eller PD-L1 til tros for en negativ reaktion. PD-L1 status (>50% positive tumorceller) bliver dog brugt til at udvælge patienter med lungekarcinom af adeno- eller planocellulært type til PD1 blokerende behandling og til at allokere patienter med malignt melanom (>1% tumorceller plus makrofager) til enten monoterapi med pembrolizumab (PD1 blokker) eller en kombination af Pembrolizumab og Ipilimumab (CTLA-4 blokker). 

Kombinationsbehandlinger
Blokering af PD1/PDL1 aksen vil formentlig være en af hjørnestene i de fremtidige kombinationsbehandlinger.6 Af mulige kombinationer kan nævnes:
Kombination af flere immun checkpoint blokere. Allerede i dag anvende anvendes kombinationsbehandling med checkpoint blokere mod PD1 (Nivolumab) og CTLA4 (Ipilimumab) ved malignt melanom.
Kombinations immun checkpoint blokere og hæmmere af immunsupprimerende mediatorer i tumormikromiljøet.

Som eksempel på behandling med en immun-checkpoint hæmmer kombineret med en hæmmer af mediatorer i tumormikromiljøet med en immunsupprimerende effekt (for eksempel STAT3) kan nævnes et fase 1b/2 studie præsenteret af Cohen E. et al. Her blev patienter med avanceret hoved/hals-karcinom af planocellulær type behandlet med en kombination af Durvalumab (PDL1 antagonist) og AZD9150 (STAT3 inhibitor) med meget lovende resultater.
Kombinations immun checkpoint blokere med kræftvacciner.
Kombination af immun checkpoint blokere og immunstimulerende monoklonale antistoffer.
Kombination af immune checkpoint blokere og konventionel kræftbehandling.

Et af rationalerne bag disse kombinationsbehandlinger er, at kemoterapi og radioterapi vil medføre celledød med frigivelse af tumorantigener, som vil kunne aktivere immunsystemet.

Konklusion

På ESMO 2017 var der tiltagende fokus på immunterapi baseret på en platform af immun checkpoint blokkere i kombination med hæmmere af immunsupprimerende mediatorer i tumormikromiljøet, immunstimulerende monoklonale antistoffer og konventionel kræftbehandling. Udvælgelsen af patienter til disse nye kombinationsbehandlinger vil kræve en kombination af en række forskellige biomarkører.

Referencer

1. Blank CU, Haanen JB, Ribas A, Schumacher TN. Cancer immunology. The ”cancer immunogram”. Science 2016 May 6;352(6286):658-660. 2. Alexandrov LB, et al. Signatures of mutational processes in human cancer. Nature 2013 Aug 22;500(7463):415-421. 3. Carbone DP, et al. First-Line Nivolumab in Stage IV or Recurrent Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2017 Jun 22;376(25):2415-2426. 4. Fabrizio C, et al. Analytic validation of a next generation sequencing assay to identify tumor mutational burden from blood (bTMB) to support investigation of an anti-PD-L1 agent, atezolizumab, in a first line non-small cell lung cancer trial (BFAST). ESMO 2017. 5. Blank CU. New biomarkers for responset of immunotherapy, ESMO 2017. 6. Melero I, et al. Evolving synergistic combinations of targeted immunotherapies to combat cancer. Nat Rev Cancer 2015 Aug;15(8):457-472.