Modic forandringer

Ti år med Modic forandringer – fra hypotese til ”proof of concept”

Claus Manniche | okt 2017 | Reumatologi |

Claus Manniche
professor, overlæge,
Rygcenter Syddanmark,
Syddansk Universitet

Efter i mange år at have sagt ”nå” til MR-scanningsfund med modic forandringer var det begyndelsen på et nyt årti, da seks rygforskere fra Rygcentret i Ringe i 2008 provokerede med fremsættelsen af en crazy hypotese: Modic forandringer skyldes ofte mekaniske påvirkninger af discus og endeplader, men i nogle tilfælde er årsagen måske følgevirkninger efter indtrængende mikroorganismer.1

Den kliniske interesse for discus-degeneration og modic forandringer var allerede sat i gang, da Kjær et al. i 2006 som den første forskergruppe i verden rapporterede en klinisk relevant sammenhæng mellem modic forandringer og prævalensen af vedvarende rygsmerter.2

Bakteriehypotesen “forstyrrede” den indforståede verdensopfattelse, som majoriteten af rygeksperter var blevet enige om, nemlig at kroniske rygsmerter først og fremmest er et bio-psycho-socialt fænomen med stort tryk på det psykosociale domæne.3 Siden 2008 er den biologiske del af “ondt i ryggen” atter blevet et hot emne blandt rygforskere verden over. Der kommer konstant ny viden på modic-området. Nærværende artikel giver et hurtigt overblik.

Definition, patoanatomi og symptomer
I litteraturen defineres treformer for modic forandringer; type 1, type 2 og type 3. Type 1 karakteriseres af høj signalintensitet på T2-vægtede MR-scanningssnit og lav signal intensitet på T1-vægtede MR-billeder.4 Udbredelsen af den enkelte modic forandring kan variere fra at udgøre et smalt område omkring endepladen til at sprede sig over et stort volumen af den involverede vertebra. Modic forandringer type 2 er karakteriseret ved en relativ høj signalværdi på både T1- og T2-vægtede MR-billeder. Biopsistudier fastslår, at modic forandringer type 1 indeholder relativt meget granulationsvæv og aktive inflammatoriske komponenter. Type 2 består af granulationsvæv infiltreret med store mængder fedtceller. Modic forandringer Type 3 er sjældent forekommende og uden klinisk betydning; består af subchondral sclerose med lavt T1 og T2 signal intensitet.

Hos patienter med langvarige rygsmerter er prævalensen af modic forandringer ca. 40%. I gruppen af personer med modic forandringer har mere end 90% haft rygsmerter af varierende intensitet inden for det seneste år.2 Modic forandringer er ofte forbundet med rygsmerter døgnet rundt. Natlige smerter og morgenstivhed/smerter er også typisk.4 Der er påvist en direkte korrelation mellem den over tid varierende størrelse af modic forandringer og patientens tilsvarende varierende smerteintensitet.5 Modic forandringer type 1 er generelt en vigtig prognostisk markør for dårlig prognose med kroniske rygsmerter og nedsat dagligt funktionsniveau.6 For flere detaljer og referencer henvises til reference 4 og 7.

Patogenese
• Mekaniske pathway

Den hyppigste årsag til at modic forandringer opstår, er uden tvivl den mekaniske pathway, som typisk udvikler sig i takt med alderen. Mere udbredte tilfælde medinddrager efterhånden de tilstødende endeplader, som beskadiges af mikrofrakturer og mekanisk påvirkning (figur 1; no. 0–1–2). Senere udvikles også ødem og inflammation i den berørte vertebra. Resultatet heraf ses på en MR-scanning først som modic forandringer type 1, og senere i processen type 2. Mange individuelle faktorer er uden tvivl medvirkende til processens progression. Smerter opstår undervejs, fordi den ossøse endeplade har rig forsyning af små frie nerveender, som trigges af den inflammatoriske aktivitet.9

• Infektiøse pathway
I efterforløbet af en discusprolaps eller via nyopståede utætheder i annulus er det muligt for bakterier fra blodbanen at trænge ind i discus. Herefter opformeres bakterierne, danner biofilm og aktiverer en inflammatorisk proces med efterfølgende vævsdestruktion (figur 1:no. 0–3–4–5).10,11Den mekaniske og infektiøse pathway arbejder sikkert i mange tilfælde parallelt, og derved accelereres den destruktive proces i discus, endeplader og vertebrae.9

Den infektiøse pathway: Dokumentation
Nye data indhentet fra flere dyreeksperimentelle studier viser, at inokulation af levende P. Acnes i discusvæv hos såvel kaniner som rotter i ugerne efter initierer en gradvis udvikling af discusdegeneration, ødelæggelse af tilstødende endeplader og opståen af vertebrale ødemer.12,13 MR-scanning af forsøgsdyrene efter nogle uger viste udvikling af typiske modic forandringer type 1, se figur 2.12 Ved alternativt at injicere S. Aureus bakterier udvikles nærmest eksplosionsagtigt en destruktiv intradiscal proces.

Forskerne konkluderer, at P. Acnes evner at initiere discus/endepladedestruktion og, at de tilhørende patologiske forandringer i vertebrae på MR-scanning svarer til de fund, man hos mennesker kalder modic forandringer. Endvidere konkluderes, at man fremover bør gradinddele fænomenet “discitis” i en ”højvirulent” type og en ”lavvirulent” – forskellene betinges af den sygdomsvoldende bakteries virulens.12

Diverse tidligere bakterielle studier omhandlende humant biopsimateriale bekræfter samstemmende, at den hyppigst identificerede bakterie i discusvæv er P. Acnes.11,12 Som en afgørende støtte for eksistensen af den bakterielle pathway er nyligt fremkommet ”proof of concept” data fra USA henholdsvis Danmark.14,15 Ved brug af Flourescens In Situ Hybridization metoden (FISH-analyse) hos patienter med discusprolaps og biopsiudtagning i forbindelse med prolapsoperation, kan påvises P. Acnes bakterier i vævet hos nogle patienter, uden at disse i øvrigt havde kliniske tegn på discitis.

Det gunstige ved brugen af FISH-analysen er, at gennem “in situ undersøgelserne” kan man entydigt se, at bakterierne hyppigt er indlejret som biofilm i prolapsvævet. Omkring biofilmen ses flokke af polymorfkernede granolycytter; et indicium for at bakterierne har fundet fæste i vævet, har organiseret sig i en ”forsvars position” og har initieret en inflammatorisk proces, som de hidkaldte granulocytter er udtryk for. Den skitserede vævsmorfologi opfylder alle klassiske definitioner på en igangværende infektion. Netop brugen af en “in situ” undersøgelsesmetode tillader morfologisk velfunderede konklusioner, modsat tidligere undersøgelsesmetoder, for eksempel mikrobielle dyrkningsmetoder eller PCR-teknikker, hvor den oprindelige vævsstruktur er ødelagt på analysetidspunktet.

Behandling
I de fleste tilfælde er behandlingen den samme, som kliniske guidelines anbefaler i andre tilfælde, hvor rygsmerter er opstået i forbindelse med discus-degeneration/spondylose. I en del tilfælde ses – modsat hos mange andre patienter med ondt i ryggen – dog ingen bedring i tilstanden selv efter længere tids rygøvelsesprogrammer eller generel fysisk aktivitet.16 Hvis der er mistanke om en lavvirulent discus-infektion, kan en langvarig antibiotikabehandling være en overvejelse værd. I 2013 viste et veludført RCT med et års follow-up effekt af amoxicillin/clavulansyre behandlet gennem tre måneder hos postprolaps patienter med påvist modic forandringer type 1.17 Flere end 60% af patienterne i behandlingsgruppen opnåede klinisk relevante og statistisk signifikante forbedringer på smerte- og funktionsparametre efter et år. Forbedringen skete gradvist over hele et-årsfollow-up perioden. Yderligere et RCT har senere fundet effekt af antibiotika ved modic forandringer.18 Flere nye RCT om emnet er undervejs blandt andet i Norge og Australien.

Den infektiøsepathway – step by step
Den nyeste forskning på området bekræfter step by step den patogenetiske proces gennem den infektiøse pathway:
Lavvirulente bakterier trænger ind i discus via discusprolaps-materiale eller småtraumatisk-relaterede revner i annulus.19 Processen fremmes af en allerede pågående mekanisk discus-degeneration. I en del tilfælde medfører mekaniske kræfter, der opstår ved en pludselig discus-prolabering, at der sker en momentantraumatisk afrivning af et fragment fra endepladen.20 Endepladen udsættes ved en sådan afrivning for et permanent substanstab – idet endepladebrusk ikke kan regenerere – og vil herefter ikke kunne opretholde sin vigtige kontrolfunktion i forhold til molekyle- og vandtransport fra discus til vertebra og vice versa. Samtidig medfører det afrevne bruskfragment betydelig forsinkelse i den spontane prolapsresorptionen, som ellers sikrer, at op mod 80% af patienterne med akut discusprolaps over 3-12 måneder får spontan bedring af de prolapsudløste radierende smerter.20-22
De indtrængende bakterier transporteres tilfældigt via blodbanen til discus, for eksempel i forbindelse med slimhindedefekter i mundhulen eller kommer ind i discus-området gennem en bakteriel kontamination opstået i forbindelse med rygrelaterede operative procedurer.11,23 Den hyppigst fundne bakterie i discus- og prolapsvæv er P. Acnes.11,12,24,25
Bakterier med tilstrækkelige virulente egenskaber kan formere sig intradiscalt og danne bakteriekolonier i form af biofilm.14,15
Bakteriernes tilstedeværelse fremkalder – eller accelererer – en inflammatorisk proces i discus og tilstødende endeplade(r) via frigivelsen af inflammatoriske komponenter, for eksempel TNF-alfa, CD3, IL-6 og ostoclast-aktivator. Resultatet er discus- og endepladedestruktion, vertebralt ødem og ved MR-scanning påviselige modic forandringer.11,23,25 Tilstanden bør – hvis det bakterielle agens identificeres – benævnes “lavvirulent bakteriel discitis”.12
Den progredierende destruktion og lokale inflammation medfører rygsmerter. Antibakterielle stoffer eller antiinflammatoriske komponenter mindsker smerterne.17,18,27,28

Perspektivering
Med dokumentationen af den infektiøse pathway som et alternativt patogenestisk fænomen til den mekaniske er det aktuelt at spørge:
Hvordan optimerer vi de differentialdiagnostiske metoder: “Lavvirulent bakteriel discitis/modic forandringer “kontra” mekanisk discus-degeneration/modic forandringer?
Hvor ofte forekommer begge pathways samtidig?
Hvor hyppigt er der tale om en reel klinisk betydende entitet?
Er der kliniske og behandlingsmæssige forskelle på modic forandringer type 1 og modic forandringer type 2.
Kan vi forebygge en bakteriel lavvirulent discitis som følge af en spontan discusprolabering eller kontamination i forbindelse med rygoperative procedurer?
I hvilke tilfælde er det relevant at tænke antibiotika, og hvilke behandlingsregimer er i givet fald mest effektive og skånsomme for patienten og miljøet?

Der er endnu ingen endelige svar på listen af relevante spørgsmål. Diagnostisk må vi erkende, at diverse hidtil anvendte mikrobielle analysemetoder ingenlunde er specifikke eller sensitive. Når man i litteraturen rapporterer stærkt varierende prævalenser (3-50%) for bakteriel forekomst i analyseret discusvæv, skyldes det ganske sikkert utilstrækkelige og vanskeligt håndterbare analysemetoder. Nye metoder efterlyses. For eksempel bør man indhente flere erfaringer med brugen af Flourescens In Situ Hybridization metoden (FISH-analyse) i det diagnostiske arbejde.14,15

Måske bliver det i fremtiden muligt at udvikle biokemiske tests med tilstrækkelig følsomhed for bakterielle intradiskale inflammatoriske processer? Den MR-mæssige diagnostik er ikke på plads. Selve endepladedestruktionen kan endnu ikke på standardiseret vis identificeres på MR, men kun ses indirekte viaidentifikationen af modic forandringer. Og at skelne mellem modic forandringer type 1 og type 2 baseres i nogen grad på radiologens subjektive vurdering.30

At behandle patientens discit synes relevant i en del tilfælde. Det er derfor oplagt at forske videre i brugen af antibiotika ved denne tilstand. Hvilke administrative måder og hvilke behandlingsregimer er mest effektive i den daglige klinik? Puslespillet omkring modic forandringer er netop nu ved at tage form, men der mangler fortsat centrale brikker, inden billedet er fuldendt. Den aktuelle dokumentation for eksistensen af en infektiøs pathway har gjort fremtidig forskning på området særdeles relevant.

Konklusion

På ti år har et internationalt forskningssamarbejde identificeret, at en lavvirulent infektion kan medføre progredierende discus-degeneration, endepladebeskadigelse, modic forandringer og vedvarende rygsmerter hos en del patienter. Specielt visse medlemmer af Propionibacterium Acnes familien har evnen til at trænge ind og proliferere i en beskadiget discus. Sammenstødet mellem P. acnes og diskceller/mononucleære knoglemarvsceller udløser et relevant immunologisk respons og følgende en vævsdestruerende inflammation i discus og tilstødende vertebra; kan observeres som modic forandringer på en MR-scanning. Den nye viden etablerer en spændende platform for udvikling af helt nye og potentielt virkningsfulde antibakterielle og antiinflammatoriske behandlingstyper til patienter med vedvarende rygsmerter og modic forandringer. 

Interessekonflikt: Forfatteren har andele i MAST-medical.com og Persica Ltd, hvis aktiviteter relateres til uddannelses- og forskningsmæssige emner vedrørende modic forandringer.

Referencer

1. Albert HB, Kjaer P, Jensen TS, Sorensen JS, Bendix T, Manniche C. Modic changes, possible causes and relation to low back pain. Medical Hypotheses 2008;70:361-368. 2. Kjaer P, Korsholm L, Bendix T, Sorensen JS, Leboeuf-Yde C. Modic changes and their associations with clinical findings. Eur Spine J 2006;15:1312-1319. 3. Pincus T, Kent P, Bronfort G, Loisel P, Pransky G, Hartvigsen J. Twenty-Five Years With the Biopsychosocial Model of Low Back Pain – Is It Time to Celebrate? A Report From the Twelfth International Forum for Primary Care Research on Low Back Pain. Spine2013;38:2118-2123. 4. Bendix T, Manniche C. Mekanismer bag rygsygdomme med fokus på Modic forandringer. UgeskrLæger 2015;177:V03150261. 5. Järvinen J, Karppinen J, Niinimäki J, Haapea M, Grönblad M, Luoma K, Rinne E. Association between changes in lumbar Modic changes and low back symptoms over a two-year period. BMC Musculoskeletal Disorders 2015;16:98. 6. Määttä J, Wadge S, MacGregor A, Karppinen J, Williams F.ISSLS Prize Winner: Vertebral Endplate (Modic) Change is an Independent Risk Factor for Episodes of Severe and Disabling Low Back Pain. Spine 2015;40:1187-1193. 7. Nguyen C, Poiraudeau S, Rannou F.From Modic 1 vertebral-endplate subchondral bone signal changes detected by MRI to the concept of ‘active discopathy’. Ann Rheum Dis 2015;207:317. 8. Manniche C, Jordan A, Mikkelsen C. Back Pain and Modic. Copenhagen 2016.  https://www.researchgate.net/profile/Claus_Manniche. 9. Adams MA, Lama P, Zehra U, Dolan P. Why do some intervertebral discs degenerate, when others (in the same spine) do not? Clinical Anatomy 2015;28:195-204. 10. Albert HB, Manniche C. Modic changes following lumbar disc herniation. Eur Spine J 2007;16:977-982. 11. Albert HB, Lambert P, Rollason J, Sorensen JS, Worthington T, Pedersen MB, Norgaard HS, Vernallis A, Busch F, Manniche C, Elliott T. Does nuclear tissue infected with bacteria following disc herniations lead to modic changes in the adjacent vertebrae?Eur Spine J 2013;22:690-696. 12. Chen Z, Zheng Y, Yuan Y, Jiao Y, Xiao J, Zhou Zand Cao P.Modic Changes and Disc Degeneration Caused by Inoculation of Propionibacterium acnes inside Intervertebral. Discs of Rabbits: A Pilot Study. Hindawi Publishing Corporation. BioMed Research International 2016;ID 9612437. 13. Dudli S, Liebenberg E, Magnitsky S, Miller S, Demir-Deviren S, Lotz JC. Propionibacterium acnes infected intervertebral discs cause vertebral bone marrow lesions consistent with Modic changes. J Orthop Res 2016;34:1447-1455. 14. Capoor MN, Ruzicka F, Schmitz JE, James GA, Machackova T, Jancalek R, et al. Propionibacterium acnes biofilm is present in intervertebral discs of patients undergoing microdiscectomy. Plos One 2017;12: e0174518.  15. Ohrt-Nissen S, Fritz BG, Walbom J, Kragh KN, Bjarnsholt T, Dahl B, Manniche C. Chronic Infection in Lumbar Disc Herniation – What is the Role of Biofilm Formation? Abstract. Eurospine 2017, Dublin Ireland. 16. Jensen RK, Leboeuf-Yde C, Wedderkopp N, Sorensen JS, Manniche C. Rest versus exercise as treatment for patients with low back pain and Modic changes. BMC Med 2012;10:22. 17. Albert HB, Sørensen JS, Christensen BS, Manniche C. Antibiotic treatment in patients with chronic low back pain and vertebral bone edema (Modic type 1 changes). EurSpine J 2013;22:697-707. 18. Al-Falahi MA, Salal MH, Abdul-Wahab DM. Antibiotic treatment in patients with chronic low back pain and vertebral bone edema (Modic type I Changes): A randomized clinical controlled trial of efficacy. The Iraqi Postgraduate Med J 2014;13:390-398. 19. Zhou Z, Chen Z, Zheng Y, Cao P, Liang Y, Zhang X, Wu W, Xiao J and Qiu S. Relationship between annular tear and presence of Propionibacterium acnes in lumbar intervertebral disc. Eur Spine J 2015;24:2496-2502. 20. Lama P, Zehra U, Balkovec C, Claireaux HA, Flower L, Harding IJ, Dolan P, Adams MA. Significance of cartilage endplate within herniated disc tissue. European Spine Journal 2014;23:1869-1877. 21. Shan Z, Fan S, Xie Q, Suyou L, Liu J, Wang C, Zhao F.Spontaneous Resorption of Lumbar Disc Herniation Is Less Likely When Modic Changes Are Present. Spine 2014;39:736-744. 22. Ding L, Teng X, Fan S, Zhao F. The Association BetweenModic Changes of Lumbar Endplates and Spontaneous Absorption of Herniated Intervertebral Discs. Cell Biochemistry and Biophysics 2015;71:1357-1363. 23. Lee MJ, Pottinger PS, Butler-Wu S, Bumgarner RE, Russ SM, Matsen FA. Propionibacterium Persists in the Skin Despite Standard Surgical Preparation. Bone Joint Surg Am 2014;96:1447-1450. 24. Urquhart DM, Zheng Y, Cheng AC, Rosenfeld JV,Chan P,Liew S, Hussain SM, Cicuttini FM. Could low grade bacterial infection contribute to low back pain? BMC Med 2015;13:13. 25. Ganko R, Rao PJ, Phan K, Mobbs  RJ. Can Bacterial Infection by Low Virulent Organisms Be a Plausible Cause for Symptomatic Disc Degeneration? A Systematic Review. Spine 2015;40:587-592. 26. Ergul BK, Senoglu M, Yuksel KZ, Unsal V, Altun I. Oxidative/Nitrosative Stress in Patients With Modic Changes: Preliminary Controlled Study. Spine 2015;40:1101-1107. 27. Sainoh T, Orita S, Miyagi M, Inoue G, Kamoda H, Ishikawa T, Yamauchi K, Suzuki M, Sakuma Y, Kubota G, Oikawa Y, Inage K, Sato J, Nakata Y, Nakamura J, Aoki Y, Toyone T, Takahashi K, Ohtori S. Single Intradiscal Administration of the Tumor Necrosis Factor-Alpha Inhibitor, Etanercept, for Patients with Discogenic Low Back Pain. Pain Medicine 2015; DOI: 10.1111/pme.12892. 28. Tuakli-Wosornu YA, Terry A, Boachie-Adjei K, Harrison JR, Gribbin CK, LaSalle EE, Nguyen JT, Solomon JL, Lutz GE. Lumbar Intradiskal Platelet-Rich Plasma (PRP) Injections: A Prospective, Double-Blind, Randomized Controlled Study. PM&R 2016;8:1-10. 29. Nguyen C, Boutron I, Baron G, Sanchez K, Palazzo C, Benchimol R, et al. Intradiscal Glucocorticoid Injection for Patients With Chronic Low Back Pain Associated With Active Discopathy: A Randomized Trial. Ann Intern Med 2017;166:547-556. 30. Bendix T, Sorensen JS, Henriksson GAC, Bolstad JE, Narvestad EK, Jensen TS. Lumbar modic changes – a comparison between findings at low- and high-field magnetic resonance imaging. Spine 2012;37:1756-1762.