ikke småcellet lungecancer

Inflammationsmarkører og cancer

Kristine H. Allin | Aug 2017 | Onkologi |

Kristine H. Allin
seniorforsker, 1. reservelæge,
Afdeling for Klinisk Epidemiologi,
Bispebjerg og Frederiksberg Hospital,
lektor, Novo Nordisk Fondens
Metabolismecenter, Københavns Universitet

Stig E. Bojesen
professor, overlæge, dr.med.,
Klinisk Biokemisk Afdeling,
Herlev og Gentofte Hospital, SUND,
Københavns Universitet,
Herlev/Østerbroundersøgelsen,
Herlev og Gentofte Hospital

Børge G. Nordestgaard
professor, overlæge,
Herlev-Østerbroundersøgelsen,
Herlev og Gentofte Hospital,
Klinisk Biokemisk Afdeling,
Herlev og Gentofte Hospital

Inflammation og cancer er tæt forbundne: Kronisk inflammation kan fremme udvikling af cancer, og cancerceller kan stimulere inflammation i tumorens nærmiljø samt et systemisk immunrespons.1 Ofte dirigeres immunresponset i en uheldig retning således, at cancercellerne ikke angribes, men yderligere tumorvækst og metastasering derimod fremmes.

Eftersom de tidlige symptomer på cancer ofte er u-specifikke, diagnosticeres mange cancersygdomme på et relativt sent stadie, hvor mulighederne for kurativ behandling er begrænsede. Vi mangler i høj grad biomarkører for øget cancerrisiko, der kan hjælpe os med at målrette screeningsprogrammer mod grupper af personer i høj risiko – for dermed at forbedre forebyggelsen og behandlingen af cancer.

Plasma C-reaktivt protein (CRP), plasma fibrinogen og blodleukocytter er velkendte markører for systemisk inflammation. Vi beskriver her et studie af 84.000 danskere, hvor vi undersøgte, om høje niveauer af plasma CRP, plasma fibrinogen og blodleukocyttallet, hver især og kombineret i en inflammationsscore, er associeret med øget risiko for udvikling af de fire hyppigste cancertyper i Danmark, nemlig colorektal-, lunge-, bryst- og prostatacancer.

Studiets design
Studiet omfatter 84.000 personer, der havde fået målt plasma højsensitivt CRP og fibrinogen samt blodleukocyttal, da de deltog i Herlev-Østerbroundersøgelsen i 2003- 2012. Vi inddelte koncentrationerne af de tre inflammationsmarkører i tertiler og dikotomiserede også koncentrationen af hver inflammationsmarkør i henholdsvis høje niveauer (= den tredje tertil) og lave niveauer (= den første og anden tertil). Herefter inddelte vi deltagerne i fire grupper: Personer med høje niveauer af nul, én, to eller tre inflammationsmarkører. Via Cancerregisteret og Det Centrale Personregister fulgtes deltagerne indtil cancerudvikling, emigration, død eller december 2012, hvor opfølgningen sluttede. I løbet af en median opfølgningsperiode på 4,8 år registreredes i alt 4081 cancertilfælde, heraf 592 colorektal-, 500 lunge-, 822 bryst- og 801 prostatacancertilfælde. Vi anvendte Cox regressionsmodeller til at estimere hazard ratioer for incident cancer som funktion af niveauet af de tre inflammationsmarkører.

Forhøjede inflammationsmarkører er associeret med øget cancerrisiko
Høje koncentrationer af plasma CRP og fibrinogen og højt blodleukocyttal var hver især associeret med en øget risiko for colorektal- og lungecancer (tabel 1). Høje koncentrationer af plasma CRP og et højt blodleukocyttal var også associeret med en øget risiko for brystcancer. Derimod var ingen af de tre inflammationsmarkører associeret med risiko for prostatacancer, hvilket var overraskende, da inflammation ellers menes at være af betydning for prostatacancerpatogenesen.2

Ved analyse af de tre inflammationsmarkører samtidigt som en inflammationsscore, fandt vi en trinvis stigende risiko for colorektal- og lungecancer for personer med henholdsvis én, to og tre høje inflammationsmarkører sammenlignet med personer, der ikke havde høje niveauer af nogle af inflammationsmarkørerne (figur 1). Således havde personer med tre høje inflammationsmarkører en hazard ratio på 2,18 (95% CI 1,67-2,86) for colorektalcancer og en hazard ratio på 3,03 (95% CI 2,25-4,08) for lungecancer. For brystcancer fandt vi en hazard ratio på 1,42 (95% CI 1,11-1,80), altså en lidt svagere sammenhæng, hvilket stemmer godt overens med, at der sjældent er betydeligt histologisk inflammation i brystcancervæv.3 Inflammationsscoren var associeret stærkere med colorektal-, lunge- og brystcancer end hver af de individuelle inflammationsmarkører.

Endvidere var inflammationsscoren associeret med colorektal- og lungecancer, uanset om tumor på diagnosetidspunktet var lokaliseret, havde regionale metastaser eller havde fjernmetastaser. For colorektalcancer fandt vi således, at personer med tre høje inflammationsmarkører sammenlignet med personer, der ikke have høje niveauer af nogle af inflammationsmarkørerne, havde en hazard ratio på 3,07 (95% CI 1,67-5,67), 2,10 (95% CI 1,11-3,95) og 2,30 (95% CI 1,24-4,27) for henholdsvis lokaliseret cancer, cancer med regionale metastaser og cancer med fjernmetastaser. Tilsvarende hazard ratioer for lungecancer var henholdsvis 2,53 (95% CI 1,03-6,26), 3,98 (95% CI 1,70-9,29) og 4,09 (95% CI 2,64-6,31).

Risikoen for cancer faldt trinvist med varigheden af opfølgningstiden. Således var hazard ratio for colorektalcancer, der opstod inden for det første år efter blodprøvetagning, 4,71 (95% CI 2,61-8,47) for personer med tre høje inflammationsmarkører sammenlignet med personer, der ikke havde høje niveauer af nogle af inflammationsmarkørerne. Tilsvarende hazard ratio for lungecancer var 10 (95% CI 4,27-24). Dette kan pege på uerkendt cancer ved blodprøvetagning som den mest sandsynlige forklaring på vores resultater.

Absolut risiko for lungecancer ved forhøjede inflammationsmarkører
I USA anbefaler man flere steder, at personer i høj risiko for lungecancer screenes med lavdosis CT-scanning.4 Baseret på kriterier for denne lungecancerscreening estimerede vi den absolutte femårs-risiko for lungecancer for personer i alderen 55-77 år, der havde røget mindst 30 pakkeår. Den absolutte risiko for lungecancer steg trinvist med antallet af høje inflammationsmarkører blandt såvel tidligere som nuværende rygere. Den absolutte femårs-risiko for lungecancer var således 7,8% blandt 68-77 årige rygere med tre høje inflammationsmarkører og 3,8% – altså ca. halvt så stor, blandt dem, der havde lave niveauer af alle tre inflammationsmarkører. Måling af inflammationsmarkører kunne således potentielt reducere antallet af personer, der behøver at gennemgå screening for lungecancer med lavdosis CT-scanning.

Perspektiver
En inflammationsscore baseret på plasma CRP, plasma fibrinogen og blodleukocyttal øger ikke vores ætiologiske indsigt i forhold til at betragte hver inflammationsmarkør for sig. Til gengæld tyder vores resultater på, at de tre inflammationsmarkører tilsammen bedre fanger den samlede inflammationsbyrde, som kroppen er udsat for. Vores studie kan måske inspirere til initiering af kliniske studier, hvor anvendeligheden af inflammationsmarkører til tidlig diagnostik af cancer evalueres. 

Konklusion

I et studie med 84.000 personer fra den almindelige danske befolkning fandt vi, at samtidig forhøjelse af plasma CRP, plasma fibrinogen og blodleukocyttallet var associeret med øget risiko for colorektal-, lunge- og brystcancer. Associationen var stærkest inden for de første få år efter blodprøvetagning, hvilket kunne pege på okkult cancer som underliggende årsag til vores fund.

Artiklen er baseret på originalartiklen: Allin KH, Bojesen SE, Nordestgaard BG. Inflammatory biomarkers and risk of cancer in 84,000 individuals from the general population. Int J Cancer 2016;139:1493-500.

Interessekonflikter: Ingen.

Referencer

1. Grivennikov SI, Greten FR, Karin M. Immunity, inflammation, and cancer. Cell 2010 Mar;140(6):883-899. 2. De Marzo AM, Platz EA, Sutcliffe S, et al. Inflammation in prostate carcinogenesis. Nat Rev Cancer 2007 Apr;7(4):256-269. 3. Cole SW. Chronic inflammation and breast cancer recurrence. J Clin Oncol 2009 Jun;27(21):3418-3419. 4. National Lung Screening Trial Research T, Aberle DR, Adams AM, et al. Reduced lung-cancer mortality with low-dose computed tomographic screening. N Engl J Med 2011 Aug;365(5):395-409.