Immunterapi ved malignt melanom – nyt fra ASCO

Immunterapi ved malignt melanom – nyt fra ASCO

Inge Marie Svane | Aug 2017 | Dermatologi | ASCO 2017 | Onkologi |

Inge Marie Svane
professor, overlæge, centerleder, Center for Cancer Immunterapi, Onkologisk og
Hæmatologisk Afdeling,
Herlev Hospital

På årets ASCO-konference blev der ikke præsenteret de store gennembrud indenfor behandling af malignt melanom. Alligevel blev der fremlagt en række interessante data, som er værd at sætte fokus på. I det følgende omtales nye studier af henholdsvis adjuverende behandling, langtidsoverlevelse ved avanceret/metastatisk malignt melanom og behandling af CNS metastaser hos patienter med malignt melanom:

Adjuverende behandling
I forhold til adjuverende behandling ved malignt melanom blev der fremlagt data fra et tre-armet randomiseret fase III studie, hvor patienterne blev behandlet med henholdsvis ipilimumab i doserne 3 mg/kg og 10 mg/kg. Det var intensionen at sammenligne behandlingen af de to patientgrupper med en patientgruppe i behandling med højdosis interferon alfa-2b. Målet var at vurdere effekt og safety af de nævnte ipilimumab-doser.

Baggrunden for at undersøge de to doser af ipilimumab er, at toksiteten ved behandling med ipilimumab 10 mg/kg er høj, og da toksiteten er dosisafhængig, vil det være en fordel, hvis man kan opnå en acceptabel behandlingseffekt ved en lavere dosis ipilimumab. På såvel ESMO- som ASCO-konferencen i 2016 blev der fremlagt data, der viste, at både i forhold til recurrence free survival og overall survival førte 10 mg/kg ipilimumab til en signifikant bedre overlevelse i forhold til placebo, men også data på alvorlig toksicitet med 1% toksiske dødfald. Adjuverende behandling med ipilimumab 10 mg/kg er ikke blevet søgt godkendt i Europa, men er godkendt i USA. Fra USA hører jeg dog fra kolleger, at mange i praksis anvender doser à 3 mg/kg. Denne praksis er dog som udgangspunkt lidt bekymrende, idet vi i forhold til behandling af metastatisk malignt melanom har vist signifikant bedre effekt af 10 mg/kg ipilimumab sammenlignet med 3 mg/kg ipilimumab. Det har derfor været et uafklaret spørgsmål, om man overhovedet kan reducere dosis af ipilimumab ved adjuverende behandling. (se figur 1)

Den gennemsnitlige tid til follow-up for patienterne, der indgik i analysen, var 3,1 år. I forhold til recurrence free survival events og tre års overlevelse var de to behandlingsregimer identiske. Derimod opnåede man mindre toksicitet ved en lavere dosis ipilimumab. Således var forekomsten af grad 3/4 behandlingsrelaterede bivirkninger 36,6% ved en dosis på tre mg/kg, sammenlignet med 56,5% ved en dosis på 10 mg/kg. Behandlingsrelaterede bivirkninger, som medførte ophør af behandlingen, var 34,9% i gruppen behandlet med ipilimumab 3 mg/kg, og 53,7% i gruppen, der blev behandlet med 10 mg/kg. Noget tyder således på, at det er muligt at reducere dosis af adjuverende ipilimumab og dermed opnå reduceret toksicitet, men fastholdt effekt. Det er dog tankevækkende, at forskerne bag undersøgelsen ikke har fremlagt data for gruppen af patienter, der blev behandlet med højdosis interferon. Forklaringen herpå var, at det ikke var muligt at gennemføre en interim undersøgelse på den forsøgsarm, da data ikke var modne.  Det har imidlertid den kliniske konsekvens, at vi ikke kan agere på resultaterne, for sæt nu, at ipilimumab 3 mg/kg har samme effekt som højdosis interferon, men giver flere alvorlige bivirkninger. Det har vi ikke svar på. Vi mangler således data fra de patienter, der i studiet blev behandlet med interferon, selv om vi må formode, at adjuverende behandling med ipilimumab 3 mg/kg er bedre end behandling med interferon. I klinisk praksis herhjemme har vi ikke nogen adjuverende behandling at tilbyde denne gruppe af patienter, da produktionen af pegyleret interferon er ophørt. Heldigvis er der dog andre interessante data på vej, idet der er igangværende undersøgelser af PD-1 hæmmere og BRAF/MEK-hæmmere som adjuverende behandling. Forhåbentlig bliver de første resultater fra disse studier præsenteret på ESMO til september.

Langtidsdata for overlevelse
I dette fase III KEYNOTE-006 studie blev langtids outcomes undersøgt hos ipilimumab-naive patienter med avanceret malignt melanom, som havde afsluttet behandling med pembrolizumab. I alt 104 patienter gennemførte de planlagte to års behandling med pembrolizumab. Den gennemsnitlige mediane follow-up var 9,7 måneder, og her havde 91% af patienterne opnået progressionsfri overlevelse. Behandlingen med pembrolizumab blev sammenlignet med ipilimumab-behandling. I forhold til effekten viste sammenligningen, at ved behandling med pembrolizumab opnåede man en signifikant bedre progressionsfri overlevelse og overall survival. Behandlingen blev seponeret efter to år, og ved follow-up havde langt de fleste patienter bevaret respons (partielt eller komplet respons). (se figur 2)

Forekomsten af bivirkninger var interessant. Normalt har vi den kliniske opfattelse, at behandling med ipilimumab er mere toksisk end ved behandling med pembrolizumab. Imidlertid ophører behandlingen med ipilimumab efter fire doser, hvorimod behandling med pembrolizumab strækker sig over to år. Set over tid ophobes bivirkninger ved behandling med pembrolizumab, så forekomsten er sammenlignelig med ipilimumab, hvor bivirkningerne kommer tidligere i forløbet. Over tid er forekomsten af grad III og grad IV toksicitet således lige store, svarende til ca. 19%. PD-1 hæmmer behandlingerne er aktuelt godkendt uden en defineret maksimal behandlingstid. Samtidig har vi i en europæisk retrospektiv opgørelse vist, at størstedelen af de patienter, der opnår et tilfredsstillende respons, opretholder dette respons efter seponering uden tilbagefald. Vi har derfor indført den praksis i Danmark, at vi seponerer behandlingen, når patienterne har opnået et tilfredsstillende respons, der er bekræftet ved flere scanninger. Efterfølgende følges patienter i gennemsnitlig fem år, og hvor de scannes løbende, dog hyppigst i begyndelsen af kontrolforløbet.

Behandling af hjernemetastaser
Cerebrale metastaser er et stort problem for vores patienter med malignt melanom. Således har omkring 20% af patienterne CNS metastaser på diagnosetidspunktet enten med kliniske symptomer, eller hvor det blot konstateres ved CT-scanning. Samlet udvikler 40-50% af patienterne metastaser i CNS på et tidspunkt i deres sygdomsforløb, hvilket oftest betyder, at vores behandlingsplaner må ændres markant.

Ved ASCO blev der fremlagt studier, der viste, at BRAK/MEK hæmmere (dabrafenib og trametinib) har en positiv effekt på cerebrale metastaser. Det vidste vi allerede fra den daglige klinik, her vælger vi i nogle situationer at behandle med BRAK/MEK hæmmer fremfor strålebehandling, fordi effekten er hurtig indsættende og giver patienterne tidlig symptomlindring. Derudover blev der fremlagt data for behandling med nivolumab i monoterapi eller nivolumab i kombination med ipilimumab til patienter med hjertemetastaser. Det viste, at såvel nivolumab i monoterapi som nivolumab i kombination med ipilimumab er virksom hos patienter med asymptomatiske hjernemetastaser, som ikke tidligere har fået lokal behandling. Ligeledes viste data, at patienter, der ikke tidligere har fået systemisk behandling (BRAF/MEK inhibitor) responderer bedst. Spørgsmålet er imidlertid, hvordan vi håndterer de patienter, der har behov for prednisolon-behandling for at reducere det intrakranielle tryk, men i øvrigt opfylder indikationen for immunterapi. Det håber vi at finde svar på i et kommende dansk studie, hvor vi gerne vil belyse, hvilken dosis prednisolon patienterne kan behandles med – og samtidig opnå god effekt af den immunterapeutiske behandling.

Vi ved, at nogle af patienter kan nøjes med en lavere dosis prednisolon, men fra studier af ipilimumab ved vi også, at der er en øvre grænse for prednisolonbehandling, hvor der ikke kan opnås positiv effekt af immunbehandlingen. I det perspektiv er det rigtig ærgerligt, hvis vi skal undgå behandling med nivolumab i kombination med ipilimumab, som er meget potent, fordi patienterne har behov for højdosis prednisolon.

Nogle patienter har få metastaser i CNS, og her har vi gode erfaringer i forhold til samarbejde med neurokirurgerne og med stråleterapien om stereotaktisk strålebehandling. Denne gruppe patienter kan have gavn af disse lokalbehandlinger i kombination med immunte-rapi. Tilbage har vi en meget stor restgruppe af patienter med cerebrale metastaser, hvor vi fortsat mangler en god behandling. (se figur 3)

Konklusion

Som sagt var der ikke de helt store gennembrud indenfor malignt melanom på ASCO 2017. Det gav på den anden side plads til, at studier som ovenfor kunne få noget mere opmærksomhed. De er måske ikke breaking news, men det er områder med stor betydning for den kliniske hverdag. 

Vi mangler fortsat en rigtig god adjuverende behandling til patienter opereret for højrisiko primært melanom. Vi har også brug for at få afklaret, hvornår og hos hvilke patienter med metastaserende sygdom, vi kan stoppe behandling med PD1-hæmmere uden at risikere fornyet sygdomsprogression. Endelig har vi et stort og udækket behov for at opbygge mere viden om, hvordan vi bedst behandler de mange melanompatienter, der får sygdomsspredning til hjernen.