Ny ekkokardiografisk metode muliggør risikostratificering af hjertetransplanterede patienter

SGLT2-hæmmere og hjertesygdom – effekt udover blodsukkersænkning

Frederik Persson | Aug 2017 | Almen praksis |

Frederik Persson
seniorforsker, dr.med.,
Steno Diabetes Center


Type 2-diabetes er en stærk kardiovaskulær risikofaktor. Derfor er behandlingen rettet mod en række risikofaktorer udover blodsukker. En multifaktoriel indsats, som er global standard efter, at Steno 2 studiet viste, at man på denne måde kan reducere forekomsten af hjerte-kar-sygdom og andre komplikationer samt endda øge overlevelsen.1

I Danmark har vi siden december 2012 haft mulighed for at behandle type 2-diabetes med SGLT2-hæmmere (sodium glukose cotransporter 2 hæmmere). Denne tabletbehandling virker efter et nyt princip, hvor der ikke som ved anden diabetesmedicin opnås forbedret insulinfølsomhed eller øget insulinproduktion, hverken direkte eller indirekte. I stedet bruges en mekanisme, som øger glukoseudskillelsen i nyrerne, hvilket giver glukosuri, og dermed sænkes blodsukkeret.

Siden introduktionen er der nu tre slags SGLT2-hæmmere på markedet i Danmark, nemlig empagliflozin, canagliflozin og dapagliflozin – og flere er på vej. Som udgangspunkt har man anbefalet SGLT2-hæmmere til at sænke blodsukkeret hos diabetespatienter, men det har vist sig, at behandlingen også har andre effekter. Behandlingen kan også reducere blodtryk, vægt, albuminuri og ser desuden ud til at kunne stabilisere nyrefunktionen.

Studier med hjertesygdom
Nu til dags er det et krav fra de amerikanske sundhedsmyndigheder, at nye diabeteslægemidler skal demonstrere kardiovaskulær sikkerhed ved store studier, der gennemføres efter opnået markedstilladelse. I det første store studie, der undersøgte den kardiovaskulære sikkerhed af empagliflozin, det såkaldte EMPA-REG OUTCOME studie,2 fandt man noget overraskende, at de patienter, der fik empagliflozin som tillæg til anden diabetesbehandling, havde lavere forekomst af det kombinerede endepunkt af kardiovaskulær død, stroke og myokardieinfarkt. Desuden fandt man en lavere forekomst af hjertesvigt sammenlignet med placebogruppen. Patienterne, der deltog i EMPA-REG studiet, var alle kendt med manifest hjertesygdom og var derfor i særlig høj risiko for nye kardiovaskulære hændelser. 

I sommeren 2017 kom det næste studie, denne gang med canagliflozin, det såkaldte CANVAS-studie.3 Udover at undersøge en anden SGLT2-hæmmer, havde to tredjedele af studiepopulation kendt hjertesygdom, og altså med en formodet generelt lavere kardiovaskulær risiko. Også dette studie viste en tydelig gavnlig effekt af behandlingen, igen med reduktion i det kombinerede endepunkt og med lavere forekomst af hjertesvigt.

Samlet set er der i de to studier først og fremmest en relativ risikoreduktion for kardiovaskulær død på 38% med empagliflozin, mens der ses reduktion af hjertesvigt med henholdsvis 35% og 33% med empagliflozin og canagliflozin.

Der er flere fremtidige studier på vej, blandt andet DECLARE-studiet med dapagliflozin, som er interessant på grund af en mindre andel deltagere med kendt hjertesygdom i forhold til de to foregående studier, og som derfor vil kunne give svar på, hvorvidt behandlingen gavner patienter uden kendt hjertesygdom, altså patienter med lavere kardiovaskulær risiko.

Udover randomiserede studier er der også for nylig publiceret store observationelle studier,4,5 der kombinerer globale og især skandinaviske registre og ser på forekomsten af hjerte-kar-sygdom og død i grupper af patienter, der har fået udskrevet SGLT2-hæmmere, matchede mod patienter der har fået anden diabetesbehandling, eksempelvis DPP-4-hæmmere. Også i de observationelle studier ses færre kardiovaskulære hændelser hos patienter, der får SGLT2-hæmmere, hvilket er særlig interessant, da der er langt færre med kendt hjertesygdom ved udgangspunktet. Det antyder, at der også kan være en hjertebeskyttende effekt i en bredere diabetespopulation, men man skal huske, at det drejer sig om observationelle studier med kort opfølgningstid.

Ukendt mekanisme
Pudsigt nok kender man endnu ikke den præcise mekanisme bag den gavnlige effekt. Mange teorier er præsenteret, både at den diuretiske effekt skulle være årsag til forebyggelse af hjertesvigt eller, at der som et biprodukt dannes ketonlignende stoffer, der er særlig effektive til hjertets metabolisme. Der resterer endnu en del arbejde, inden de involverede effekter er klarlagt.

Som en følge af de positive fund vedrørende hjerte og nyrer indledes der nu studier med henholdsvis hjertesvigt og nyresvigt som primære endepunkter, der skal afgøre, om behandlingen også kan bruges til disse indikationer i fremtiden.

Bivirkninger
Der har været en del fokus fra de amerikanske sundhedsmyndigheder på risiko for alvorlige bivirkninger som diabetisk ketoacidose, amputationer og akut nyrepåvirkning, med baggrund i rapporter fra de initiale registreringsstudier. I CANVAS-studiet var der en øget forekomst af amputationer i gruppen af canagliflozin-behandlede patienter, uden oplagt forklarende årsag. Amputationer er ikke set med øget forekomst i studier med de andre SGLT2-hæmmere. Heller ikke ketoacidose er rapporteret med øget forekomst i de nævnte studier. Det kan her nævnes, at vi i Danmark heller ikke har set en øget forekomst af diabetisk ketoacidose blandt patienter med type 2-diabetes efter introduktionen af SGLT2-hæmmere.6

Konklusion

Der er tiltagende evidens for en hjertebeskyttende effekt udover den blodsukkersænkende virkning af SGLT2-hæmmere, og der er nu reelt forskel mellem valgmulighederne til intensivering af behandling til type 2-diabetes efter metformin. Ligesom liraglutid, der også har vist effekt på kardiovaskulær sygdom, har SGLT2-hæmmere vist effekt på hårde endepunkter til forskel fra DPP-4-hæmmere og SU-præparater. Dermed er der lagt op til revision af behandlingsvejledninger, og i Danmark er arbejdet i gang. De reviderede retningslinjer fra Dansk Endokrinologisk Selskab og Dansk Selskab for Almen Medicin forventes klar i oktober 2017. Samtidig vil igangværende studier undersøge primær effekt på hjertesvigt og nyresygdom.

Interessekonflikter 
Frederik Persson har holdt foredrag for AstraZeneca, Novo Nordisk, MSD, Eli Lilly og Boehringer Ingelheim, og har fået forskningstøtte og støtte til kongresrejser fra AstraZeneca. Har siddet i advisory board for Amgen, Novo Nordisk og AstraZeneca.

Referencer

1. Gaede P, Oellgaard J, Carstensen B, Rossing P, Lund-Andersen H, Parving HH, et al. Years of life gained by multifactorial intervention in patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria: 21 years follow-up on the Steno-2 randomised trial. Diabetologia 2016;59(11):2298-2307. 2. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015;373(22):2117-2128. 3. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N, et al. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2017. 4. Persson F, Nystrom T, Jorgensen ME, Carstensen B, Gulseth HL, Thuresson M, et al. Dapagliflozin Compared to DPP-4 inhibitors is Associated with Lower Risk of Cardiovascular Events and All-cause Mortality in Type 2 Diabetes Patients (CVD-REAL Nordic): a multinational observational study. Diabetes Obes Metab 2017. 5. Kosiborod M, Cavender MA, Fu AZ, Wilding JP, Khunti K, Holl RW, et al. Lower Risk of Heart Failure and Death in Patients Initiated on Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors Versus Other Glucose-Lowering Drugs: The CVD-REAL Study (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors). Circulation 2017;136(3):249-259. 6. Jensen ML, Persson F, Andersen GS, Ridderstrale M, Nolan JJ, Carstensen B, et al. Incidence of Ketoacidosis in the Danish Type 2 Diabetes Population Before and After Introduction of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors-A Nationwide, Retrospective Cohort Study, 1995-2014. Diabetes Care 2017;40(5):57-58.