ovariecancer

Ovariecancer – tidlig opsporing i almen praksis og behandling

Pernille T. Jensen, | Jun 2017 | Almen praksis |

Pernille T. Jensen,
overlæge, ph.d., forskningslektor,
Gynækologisk Afdeling,
Odense Universitetshospital

Karina Dahl Steffensen
overlæge, ph.d.,
Onkologisk Afdeling,
Vejle Sygehus, leder af Center
for Fælles Beslutningstagning

Hvert år rammes ca. 450 kvinder i Danmark af ovariecancer. Af ukendte årsager har Danmark en meget høj incidensrate af ovariecancer (15/100.000 kvinder), hvilket giver en livstidsrisiko for at få ovariecancer på 2%. Langt de fleste, der rammes af ovariecancer, er postmenopausale (80%), og 65% opdages først i avanceret stadium. Sidstnævnte er årsagen til, at ovariecancer er den fjerde hyppigste dødsårsag blandt kvinder.

Ovariecancer kan inddeles i en epithelial type og en ikke-epithelial type. Epithelial ovariecancer er langt den hyppigste (>90%), hvorfor der fokuseres på dette i denne artikel. De seneste års forskning har vist, at high-grade serøs tubar intraepithelial carcinom (STIC) i tubas fimbria er udgangspunkt for high-grade serøs ovariecancer og primær peritoneal cancer – især blandt patienter med BRCA mutation, men også hos en stor del af kvinderne med high grade serøs ovariecancer uden familiær disposition.1 I internationale studier vurderes 25-40% af alle ovariecancertilfælde at være genetisk betingede. P-piller, flere fødsler, amning, sterilisation og salpingektomi nedsætter risikoen for ovariecancer.1

Spredning og diagnosticering af ovariecancer
Epithelial ovariecancer spreder sig primært langs de peritoneale flader, men også lymfogent og sjældnere hæmatogent. Den peritoneale spredning kan blive omfattende og involvere alle peritoneale flader i bughulen, inklusive tarmens og tarmkrøsets overflade, peritoneum på undersiden af mellemgulvet, leverens overflade, lever- og milt-hilus, miltens og ventriklens overflade, lille sæk, omentum majus og minus, peritoneum på forreste og bagerste bugvæg samt bækkenets organer. Det er først sent, at tumor for eksempel vokser gennem tarmvæggen, men tarmene vil ofte påvirkes af sygdomsspredningen uden på tarmen og af tumores i bækkenet, der involverer tarmvæggen og afklemmer lumen af tarmen.

Ovenstående spredningsmønster er årsag til, at ovariecancer giver sene symptomer. Der vil kun sjældent være blødningsforstyrrelser, ligesom blødning fra tarmen vil være yderst sjældent forekommende. Oftest vil kvinden opleve vekslende symptomer, der er kommet snigende, er diffuse og typisk er taget til i styrke over flere måneder. De hyppigste er tryksymptomer i abdomen inklusiv underlivet: Smerter, hyppige vandladninger, tyngdefornemmelse, oppustethed, manglende appetit og mæthedsfornemmelse. Vægttab og udspilet abdomen opstår som sene symptomer som et udtryk for henholdsvis almen svækkelse og ascitesdannelse på grund af udbredt carcinose. Indimellem debuterer ovariecancer med udtalt dyspnø som følge spredning til pleura og dannelse af pleuravæske.

Opsporing af ovariecancer
Som det fremgår af ovenstående, kan det være yderst vanskeligt at diagnosticere en patient med ovariecancer i tidligt stadium. Ofte vil der være et vist ”delay” fra patientens side, og når patienten opsøger sin praktiserende læge, kan det være vanskeligt at få tankerne ledt hen på, at de tilsyneladende diffuse symptomer fra abdomen kan skyldes ovariecancer. Det er derfor ikke helt sjældent, at patienten har en oplevelse af, at have konsulteret sin læge flere gange med de samme symptomer og først sent henvises til videre udredning med dissemineret ovariecancer.

Der findes ikke et egnet screeningsprogram for ovariecancer, og man bør i almen praksis undlade at anvende blodprøven CA-125 som en screeningstest hos kvinder. CA-125 kan være forhøjet ved mange tilstande, for eksempel leversygdom, infektion, graviditet, endometriose og anden kræftsygdom. Anbefalingen til almen praksis er derfor relativ simpel: Såfremt en kvinde henvender sig med relativt nyopstået, men vedvarende eller tilbagevendende abdominalsmerter, hyppige vandladninger, tyngdefornemmelse, oppustethed, nedsat appetit eller tiltagende abdominalomfang, bør patienten undersøges klinisk og gynækologisk. Ved disse symptomer er det relevant at tage blodprøven CA-125. Normalt vil værdien af CA-125 indgå i udregning af Risk of Malignancy Index (RMI), men RMI kan i princippet først udregnes, når der er foretaget ultralydsscanning.2 Den praktiserende læge kan dog sagtens udregne et foreløbig RMI:

Score for menopausestatus:
(1= præ- eller perimenopausal, 3= postmenopausal) x værdien af CA-125 x score for cyste/tumor/ascites (1= simpel cyste, 3= ascites eller palpabel cystisk/solid proces i bækken/ abdomen)

Ovenstående er en let forsimplet udgave af udregning af RMI, men dog praktisk anvendelig i almen praksis, hvor ultralydsscanning ikke er tilgængelig. Øvre normalgrænse for CA-125 er 35, og hvis RMI er >200, bør patienten henvises i et cancer-pakkeforløb til udredning for ovariecancer.

Behandling af ovariecancer
• Kirurgisk behandling
Forud for stillingtagen til behandlingstilbud for en patient mistænkt for ovariecancer, foretages en helkropsscanning (PET/CT-scanning og/eller MR scanning) for at afdække sygdomsudbredelse og mulighed for at foretage primær operation med sigte om fjernelse af al synligt kræftvæv. Såkaldt makroskopisk radikal operation er den væsentligste prognostiske faktor for overlevelse.3 Flere ældre studier har desuden vist, at fjernelse af mindre dele af tumorvæv ikke har positiv effekt på overlevelsen med mindre, man kan fjerne så meget, at hvert element efterladt er <1 cm.3

Internationalt og nationalt er der opstillet kriterier for, hvornår makroskopisk radikal operation (R0) bør kunne udføres. Det er vist, at centralisering til centre med kirurgisk ekspertise til at udføre omfattende operation både i øvre og nedre abdomen, øger chancen for at opnå R0 og øger dermed også overlevelsen. Kriterier for mulighed for at operere til R0 er i princippet arbitrære og afhænger af kirurgisk træning, men der er enighed om, at udbredt karcinose på tyndtarme og tyndtarmskrøs, karcinose/tumor dybt i leverhilus og udbredt lymfeknudemetastasering over nyreveneniveau ofte vil medføre, at patienten vurderes primært inoperabel.4 Disse patienter vil henvises til såkaldt neo-adjuverende kemoterapi; altså kemoterapi med henblik på at opnå et tumorsvind – således at man kan stile mod at kunne operere til R0 efter de første tre serier kemoterapi. Patienter, der ikke responderer på de første to serier kemoterapi, kaldes platin-resistente (se næste afsnit), og en del af disse patienter bliver ikke egnet til operation, idet man ikke kan forvente at opnå makroskopisk tumorfrihed.

Operation for ovariecancer omfatter som minimum fjernelse af livmoder, æggeledere og æggestokke, fedtforklæde (oment) samt peritoneale biopsier. Der pågår en større tysk undersøgelse af, hvorvidt fjernelse af lymfeknuder pelvint og paraaortalt i sig selv kan have en positiv effekt på overlevelsen, eller om dette blot fungerer som diagnostik og korrekt stadieinddeling. I Danmark diskuteres dette en del i venten på tilstrækkelig evidens, men nationalt er man blevet enige om at stile mod fjernelse af lymfeknuder i bækken og langs hovedpulsåren, såfremt man i øvrigt kan opnå R0.5 Ofte indbefatter operationen tillige stripning af peritoneum både i øvre og nedre abdomen, en-to tarmresektioner og eventuelt miltfjernelse.

Som det fremgår, drejer det sig ofte om store omfattende operationer med involvering af flere kirurgiske specialer. Forud for operationen vurderes patientens almen tilstand således grundigt, og der tages stilling til, om den enkelte patient selv ønsker og vurderes egnet til et sådant omfattende kirurgisk indgreb,6 der efterfølges af tre-seks serier kemoterapi afhængigt af, om der er givet kemoterapi inden operationen.

Medicinsk behandling af ovariecancer
Kemoterapi udøver sin effekt ved at destruere cancerceller, sædvanligvis ved at forhindre kræftcellernes evne til at vokse og dele sig. Ved ovariecancer gives kemoterapi oftest postoperativt, men kan også gives såkaldt neo-adjuverende inden en operation. Endelig er der patienter med så udbredt sygdom, at man ikke tilbyder operation. Disse patienter får kemoterapi alene. Postoperativ kemoterapi består af seks serier kemoterapi med tre ugers interval mellem hver serie. Patienter, der vurderes primært inoperable på billeddiagnostik eller ved eventuel diagnostisk laparoskopi, gives neo-adjuverende kemoterapi (NACT).7,8 Ved NACT gives først to serier kemoterapi. Herefter foretages der tilsvarende scanninger som før kemoterapi, og man sammenligner scanningerne for at vurdere, om der har været respons på kemoterapien. Såfremt man vurderer, der har været tilstrækkeligt respons, gives yderligere en serie kemoterapi, og herefter tilbydes patienten operation. Operationen efterfølges oftest af tre serier kemoterapi.

Ved ovariecancer anvendes platin-baseret kemoterapi. Platiner tilhører gruppen af alkylerende antineoplastiske midler. Disse lægemidler anvendes til behandling af næsten 50% af alle kræftpatienter. De mest kendte former for platiner er cisplatin og carboplatin. Den formodede virkningsmekanisme er tværbinding af DNA strengene, hvorved DNA-reparation og/eller DNA-syntese i cancerceller hæmmes. I begyndelsen af 1990’erne blev taxanerne introduceret som nye former for anti-neoplastiske lægemidler, og kombinationen af cisplatin og paclitaxel viste sig mere effektiv i relation til overlevelse end tidligere kombinationer.

I 2003 viste studier, at carboplatin og paclitaxel var ækvivalent med cisplatin og paclitaxel og med mere patientvenlig bivirkningsprofil.9,10 Kombinationsbehandling med carboplatin og paclitaxel er således førstevalg både som postoperativ og neoadjuverende behandling ved ovariecancer.

På trods af høj responsrate på førstelinje kemoterapi (80%)11 vil de fleste patienter opleve tilbagefald af ovariecancer. Man har over de seneste 20 år undersøgt tillæg af et tredje kemoterapeutikum for at nedsætte risikoen eller udsætte tiden til tilbagefald. Ingen af disse studier har vist overlevelsesgevinst.12 I udlandet har man undersøgt effekten af såkaldt intraperitoneal (IP) kemoterapi. Under halvdelen af de patienter, der kunne have gavn af denne behandling, har i studier vist at kunne gennemføre denne behandling.13-15 IP kemoterapi synes at være effektiv, men med en relativ høj toksicitet, høje omkostninger og et set-up, der er meget ressourcekrævende. IP-kemoterapi er derfor endnu ikke indført som standardbehandling hverken i Danmark eller resten af verden.

Ovenstående har givet anledning til udvikling og afprøvning af en række biologiske lægemidler. Bevacizumab er et rekombinant, humaniseret monoklonalt antistof, som ved binding til vascular endothelial growth factor (VEGF) virker anti-angiogenetisk. I Danmark er Bevacizumab godkendt som vedligeholdelsesbehandling efter carboplatin og paclitaxel til patienter med FIGO st. IIIB og IIIC med efterladt makroskopisk tumorvæv >1 cm eller stadium IV. Studier med Bevacizumab har vist forlænget progressions-fri overlevelse på tre-fire måneder, når det gives til patienter, der ikke er radikalt opereret eller har stadium IV sygdom.16,17

Recidiv behandling
Størstedelen af de patienter, der behandles for æggestokkræft, vil få tilbagefald. Behandlingstilbuddet afhænger af, hvornår patienten oplever sit tilbagefald i forhold til den primære behandling.

Patienter, der får recidiv mere end seks måneder efter afsluttet primær kemoterapi, betragtes som platin-sensitive og genbehandles med platinholdig kemoterapi. Bevacizumab er godkendt til behandling af patienter med platin-sensitivt og platin-resistent recidiv, men genbehandling er ikke en godkendt indikation.18,19 For enkelte patienter kan sekundær kirurgi komme på tale forud for genbehandling med kemoterapi.20

Poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitorer er en anden form for biologiske lægemidler.21 Aktuelt er PARP-hæmmeren Oliparib godkendt som vedligeholdelsesbehandling til patienter med high-grade serøst adenokarcinom og såkaldt BRCA 1/2 mutationer med platin-sensitivt recidiv, som har responderet på genbehandling med platinholdig kemoterapi.22,23 Flere andre PARP-inhibitorer er aktuelt i godkendelsesprocedure.

Prognose
Efter primær behandling vil 60-80% af patenterne med ovariecancer have opnået komplet eller partielt behandlingsrespons. Desværre vil ca. 80% af patienterne få recidiv af sygdommen, oftest inden for de første to år efter afsluttet behandling. Dårlige prognostiske faktorer indbefatter blandt andet avanceret stadium, makroskopisk resttumor efter kirurgi, dårlig performancestatus, høj alder, tilstedeværelse af ascites ved primær diagnose og høj postoperativ CA125.24

Overlevelsen for ovariecancer i Danmark er i dag på linje med internationale opgørelser, men er vanskelig sammenlignelig, idet flere internationale opgørelser har inkluderet borderline ovarietumores. Den seneste opgørelse over fem-års overlevelse for danske ovariecancer patienter er:

Stadium I: 85%
Stadium II: 68%
Stadium III: 36%
Stadium IV: 25%

Konklusion

Ovariecancer kan være vanskelig at diagnosticere på grund af de diffuse og uspecifikke symptomer. Spredningen er oftest langs de peritoneale flader i abdomen. Den praktiserende læge bør være opmærksom på nyopståede vedvarende gener fra mave-tarm-kanalen samt tryk- og tyngdefornemmelse i underlivet og i disse tilfælde foretage gynækologisk undersøgelse. CA-125 kan ikke anvendes som screeningstest, men bør tages især hos postmenopausale kvinder med ovenstående symptomer. Ved forhøjet CA-125 og mistanke om udfyldning i abdomen/underliv bør patienten henvises til gynækologisk afdeling i et cancer-pakkeforløb og udredes for ovariecancer. 

Referencer

1. Kindelberger DW, Lee Y, Miron A, et al. Intraepithelial carcinoma of the fimbria and pelvic serous carcinoma: Evidence for a causal relationship. Am J Surg Pathol 2007;31:161-169. 2. Jacobs I, Oram D, Fairbanks J, Turner J, Frost C, Grudzinskas JG. A risk of malignancy index incorporating CA 125, ultrasound and menopausal status for the accurate preoperative diagnosis of ovarian cancer. Br J Obstet Gynaecol 1990;97:922-929. 3. Elattar A, Bryant A, Winter-Roach BA, Hatem M, Naik R. Optimal primary surgical treatment for advanced epithelial ovarian cancer. Cochrane Database Syst Rev 2011;CD007565. 4. Vergote I, Trope CG, Amant F, et al. Neoadjuvant chemotherapy or primary surgery in stage IIIC or IV ovarian cancer. N Engl J Med 2010;363:943-953. 5. du Bois A, Reuss A, Harter P, Pujade-Lauraine E, Ray-Coquard I, Pfisterer J. Potential role of lymphadenectomy in advanced ovarian cancer: a combined exploratory analysis of three prospectively randomized phase III multicenter trials. J Clin Oncol 2010;28:1733-1739. 6. Langstraat C, Aletti GD, Cliby WA. Morbidity, mortality and overall survival in elderly women undergoing primary surgical debulking for ovarian cancer: a delicate balance requiring individualization. Gynecol Oncol 2011;123:187-191. 7. Kehoe S, Hook J, Nankivell M, et al. Primary chemotherapy versus primary surgery for newly diagnosed advanced ovarian cancer (CHORUS): an open-label, randomised, controlled, non-inferiority trial. Lancet 2015;386:249-257. 8. Vergote I, Trope CG, Amant F, et al. Neoadjuvant chemotherapy or primary surgery in stage IIIC or IV ovarian cancer. N Engl J Med 2010;363:943-953. 9. du Bois A, Luck HJ, Meier W, et al. A randomized clinical trial of cisplatin/paclitaxel versus carboplatin/paclitaxel as first-line treatment of ovarian cancer. J Natl Cancer Inst 2003;95:1320-1329. 10. Ozols RF, Bundy BN, Greer BE, et al. Phase III trial of carboplatin and paclitaxel compared with cisplatin and paclitaxel in patients with optimally resected stage III ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2003;21:3194-3200. 11. Thigpen JT. Chemotherapy for advanced ovarian cancer: overview of randomized trials. Semin Oncol 2000;27:11-16. 12. Bookman MA, Brady MF, McGuire WP, et al. Evaluation of new platinum-based treatment regimens in advanced-stage ovarian cancer: a Phase III Trial of the Gynecologic Cancer Intergroup. J Clin Oncol 2009;27:1419-1425. 13. Wright AA, Cronin A, Milne DE, et al. Use and Effectiveness of Intraperitoneal Chemotherapy for Treatment of Ovarian Cancer. J Clin Oncol 2015;33:2841-2847. 14. Armstrong DK, Bundy B, Wenzel L, et al. Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer. N Engl J Med 2006;354:34-43. 15. Jaaback K, Johnson N, Lawrie TA. Intraperitoneal chemotherapy for the initial management of primary epithelial ovarian cancer. Cochrane Database Syst Rev 2016;CD005340. 16. Perren TJ, Swart AM, Pfisterer J, et al. A phase 3 trial of bevacizumab in ovarian cancer. N Engl J Med 2011;365:2484-2496. 17. Burger RA, Brady MF, Bookman MA, et al. Incorporation of bevacizumab in the primary treatment of ovarian cancer. N Engl J Med 2011;365:2473-2483. 18. Aghajanian C, Blank SV, Goff BA, et al. OCEANS: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab in patients with platinum-sensitive recurrent epithelial ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancer. J Clin Oncol 2012;30:2039-2045. 19. Pujade-Lauraine E, Hilpert F, Weber B, et al. Bevacizumab combined with chemotherapy for platinum-resistant recurrent ovarian cancer: The AURELIA open-label randomized phase III trial. J Clin Oncol 2014;32:1302-1308. 20. Al Rawahi T, Lopes AD, Bristow RE, et al. Surgical cytoreduction for recurrent epithelial ovarian cancer. Cochrane Database Syst Rev 2013;CD008765. 21. Fong PC, Boss DS, Yap TA, et al. Inhibition of poly(ADP-ribose) polymerase in tumors from BRCA mutation carriers. N Engl J Med 2009;361:123-134. 22. Mirza MR, Monk BJ, Herrstedt J, et al. Niraparib Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive, Recurrent Ovarian Cancer. N Engl J Med 2016;375:2154-2164. 23. Ledermann J, Harter P, Gourley C, et al. Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer: a preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol 2014;15:852-861. 24. Heintz AP, Odicino F, Maisonneuve P, et al. Carcinoma of the ovary. FIGO 26th Annual Report on the Results of Treatment in Gynecological Cancer. Int J Gynaecol Obstet 2006;95(Suppl 1):161-192.