Hvem har gavn af medicinsk behandling med præparater rettet mod TNF-α

Kronisk Hepatitis B og C virus infektion – og risiko for Non-Hodgkin Lymfom hos hiv-positive

| maj 2017 | Infektionsmedicin |


Lars Peters
læge, CHIP,
Infektionsmedicinsk Klinik,
Rigshospitalet

Hepatitis B (HBV) og C virus (HCV) er begge hepatotrope virus, som efter langvarig kronisk infektion medfører øget risiko for dekompenseret leversygdom og hepatocellulært karcinom.

Det er velkendt at nogle også kan få ekstra-hepatiske komplikationer til HBV eller HCV infektion. Bedst beskrevet er sammenhængen mellem kronisk hepatitis og en række immun-medierede sygdomme som mixed kryoglobulinæmi, porphyria cutanea tarda og membranoproliferativ glomerulonefritis.1

Flere studier har også påvist en sammenhæng mellem både HBV og HCV infektion og risiko for non-Hodgkin lymfom (NHL). En meta-analyse af 17 case-kontrol og fem kohortestudier (inkluderende mere end 40.000 NHL tilfælde) viste, at HBsAg positive havde mere end dobbelt så høj risiko for NHL (odds ratio 2,24 (95% CI 1,80-2,78; p ≤0,001) end HBsAg negative.2 Øget risiko for visse NHL subtyper hos HBsAg positive blev også påvist for diffust storcellet B-celle lymfom, follikulært lymfom og T-celle lymfom, men ikke kronisk lymfatisk leukæmi.

Tilsvarende har en meta-analyse af syv case-kontrol studier (4784 NHL tilfælde) vist ,at anti-HCV positive havde en øget risiko for NHL (odds ratio 1,78; 95% CI 1,40-2,25) i forhold til anti-HCV negative. HCV var også forbundet med øget risiko for NHL subtyperne diffust storcellet B-celle lymfom, marginal zone lymfom, lymfoplasmacytært lymfom, men ikke follikulært lymfom.3

Hvorledes HBV og HCV øger risikoen for NHL er ikke klarlagt. Begge virus kan inducere B-celle proliferation og kronisk inflammation. Studier har vist regression af visse indolente former for NHL i forbindelse med anti-HCV behandling, hvilket taler for en kausal sammenhæng mellem HCV og NHL.4

Hiv-associeret immunsuppression og HIV-RNA replikation er også forbundet med øget risiko for NHL. Risikoen for NHL stiger ved faldende CD4 celletal,5 men selv ved høje CD4 celletal er risikoen for NHL hos hiv positive højere end i baggrundsbefolkningen. I START studiet nedsatte tidlig hiv behandling (CD4 >500 celler/mikroliter) risikoen for både infektionsrelaterede og ikke-infektionsrelaterede cancere i forhold til senere påbegyndelse af hiv behandling (CD4 <350 celler/mikroliter).6 Den beskyttende effekt af tidlig hiv behandling i forhold til infektionsrelaterede cancere var primært drevet af et fald i risikoen for NHL og Kaposi sarkom. Ved hiv infektion er NHL ofte associeret med samtidig infektion med Epstein-Barr virus.7

Blandt hiv positive har kun enkelte, fortrinsvis mindre studier, undersøgt risikoen for NHL ved co-infektion med HBV eller HCV. Et italiensk kohorte studie viste ikke øget risiko for NHL hos hiv/HCV co-inficerede sammenlignet med hiv mono-inficerede,8 mens et fransk case-kontrol studie ikke kunne påvise øget risiko for NHL hos hverken HBV eller HCV co-inficerede.9

Et betydeligt større observationsstudie, som undersøgte risikoen for NHL hos hiv positive co-inficerede med enten HBV eller HCV sammenlignet med hiv mono-inficerede, er for nylig publiceret.10 Studiet rekrutterede 52.479 ART-naive hiv positive fra det europæiske multi-kohorte studie Collaboration of Observational HIV Epidemiological Research Europe (COHERE). 1339 (3,3%) var co-inficeret med HBV, og 7506 (18,7%) med HCV. Under opfølgningen påbegyndte 40.219 (77%) hiv behandling. Median CD4 celle tallet (celler/mikroliter) ved påbegyndelse af hiv behandling var 240, 230 og 250 for henholdsvis hiv/HBV, hiv/HCV og hiv. I løbet af en median opfølgningstid på 13 måneder udviklede 252 ART naive personer NHL (incidens 219 pr. 100.000 person-år). Blandt ART behandlede udviklede 310 personer NHL i løbet af en median opfølgningstid på 50 måneder (incidens 168 pr. 100,000 person-år).

Efter justering for confounders, var hazard ratio for NHL 1,33 (95% CI 0,69-2,56) for ART naive hiv/HBV co-inficerede vs. hiv mono-inficerede. For ART naive hiv/HCV vs. hiv var hazard ratio for NHL 0,67 (95% CI 0,40-1,12). For ART behandlede var de tilsvarende hazard ratioer 1,74 (95% CI 1,08-2,82) og 1,73 (95% CI 1,21-2,46). Blandt HBV og HCV co-inficerede var CD4 celle tallet på NHL diagnosetidspunktet mindre end 250 celler/mikroliter og ikke forskelligt, når man sammenlignede ART naive og ART behandlede.

Studiet viste således, at det kun var under hiv behandling, at hepatitis co-inficerede havde øget risiko for NHL sammenlignet med dem, som kun er smittet med hiv. Der er ikke en umiddelbar forklaring på denne forskel, men som altid ved kohorte studier er det muligt, at der er konkurrerende risikofaktorer, der ikke er justeret for.

COHERE studiets styrke i forhold til tidligere studier var det høje antal inkluderede personer og tilsvarende høj forekomst af NHL. Studiet er dog begrænset ved at mangle data vedrørende graden af leverfibrose samt HBV-DNA og HCV-RNA replikation, og kan derfor heller ikke konkludere noget om den eventuelle beskyttende effekt af virus suppression/eradikation. De fleste NHL typer var ikke klassificeret, hvilket betød, at studiet ikke kunne konkludere noget om risikoen for at udvikle specifikke NHL subtyper.

Konklusion

Stadig flere studier har vist, at både HBV og HCV infektion øger risikoen for NHL. Patogenesen – og i hvor høj grad antiviral behandling beskytter mod NHL – er ikke afklaret. Blandt hepatitis/hiv co-inficerede personer i multi-kohorte studiet COHERE var den øgede risiko for NHL kun blandt dem, der fik hiv behandling. Studiet dokumenterede også, at den hiv positive population generelt påbegynder hiv-behandling sent, hvilket i sig selv øger risikoen for NHL og andre immunrelaterede komplikationer.

Interessekonflikter: Ingen

Referencer

1. Cacoub P, Gragnani L, Comarmond C, Zignego AL. Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C virus infection. Dig Liver Dis 2014 Dec 15;46(suppl 5):165-173. 2. Dalia S, Chavez J, Castillo JJ, Sokol L. Hepatitis B infection increases the risk of non-Hodgkin lymphoma: a meta-analysis of observational studies. Leuk Res 2013 Sep; 37(9):1107-1115. 3. Benavente Y, Vajdic CM, et al. Hepatitis C and non-Hodgkin lymphoma among 4784 cases and 6269 controls from the International Lymphoma Epidemiology Consortium. Clin Gastroenterol Hepatol 2008 Apr;6(4):451-458. 4. Forghieri F, Luppi M, Barozzi P, et al. Pathogenetic mechanisms of hepatitis C virus-induced B-cell lymphomagenesis. Clin Dev Immunol 2012;807351. 5. Shepherd L, Borges A, Ledergerber B, et al. Infection-related and -unrelated malignancies, HIV and the aging population. HIV Med 2016 Sep;17(8):590-600. 6. Borges AH, Neuhaus J, Babiker AG, et al. Immediate Antiretroviral Therapy Reduces Risk of Infection-Related Cancer During Early HIV Infection. Clin Infect Dis 2016 Dec 15;63(12):1668-1676. 7. Carbone A, Cesarman E, Spina M, Gloghini A, Schulz TF. HIV-associated lymphomas and gamma-herpesviruses. Blood 2009 Feb 5;113(6):1213-1224. 8. D’Arminio MA, Cozzi-Lepri A, Castagna A, et al. Risk of developing specific AIDS-defining illnesses in patients coinfected with HIV and hepatitis C virus with or without liver cirrhosis. Clin Infect Dis 2009 Aug 15;49(4):612-622. 9. Bonnet F, Balestre E, Thiebaut R, et al. Factors associated with the occurrence of AIDS-related non-Hodgkin lymphoma in the era of highly active antiretroviral therapy: Aquitaine Cohort, France. Clin Infect Dis 2006 Feb 1;42(3):411-417. 10. Wang Q, De LA, Smith C, et al. Chronic Hepatitis B and C Virus Infection and Risk for Non-Hodgkin Lymphoma in HIV-Infected Patients: A Cohort Study. Ann Intern Med 2017 Jan 3;166(1):9-17.