Atopisk_dermatitis

Nyt om behandling af atopisk dermatitis

Carsten Sauer Mikkelsen, | Mar 2017 | Apoteket | Dermatologi |

Carsten Sauer Mikkelsen,
Privatpraktiserende
speciallæge i dermatologi,
Hudlægen Brønderslev

Peter Bjerring
speciallæge i dermatovenereologi,
professor, dr.med.,
Privathospitalet Mølholm,
Vejle

Helene Ringe Holmgren
speciallæge i dermatovenereologi,
Hudklinikken,
Frederikshavn

Sara Marie Schrøder
sygeplejerske,
Hudklinikken,
Brønderslev

Lasse Schmidt
stud. med.,
Aalborg Universitetshospital

Atopisk dermatitis er en kløende, inflammatorisk, kronisk, hudlidelse kendetegnet ved svingende intensitet. Der er oftest tidlig debutalder, og atopisk dermatitis kan fortsætte eller recidivere i voksenlivet. Sygdomsaktiviteten er hos de fleste værst i vinterhalvåret, hvor luftfugtigheden er lav og huden mest udtørret. Andre kendte provokerende faktorer er varme, sved, psykisk stress og træthed. Der findes mange forskellige betegnelser for atopisk dermatitis (børneeksem, atopisk eksem, prurigo Besnier, astmaeksem og sandkasseeksem).

Lokalisation af atopisk dermatitis er aldersafhængig
Hos spædbørn forekommer atopisk dermatitis især på ansigt, krop og ekstremiteternes strækkesider (se figur 1). Hos større børn er prædilektionsstederne albuebøjninger, knæhaser samt ankler, håndled, hoved og hals. Sprækker ved øreflip og såkaldt slikeksem med tørre, sprækkede læber kan også forekomme. Hos voksne forekommer atopisk dermatitis oftest på ansigt, hals samt hænder. I ansigt og på halsen kan der forekomme rødme og skælsætning som følge af samtidig affektion af gærsvampen pityrosporum ovale (malazzia furfur). Større mængder af gærsvampen kan fremprovokere eksemet gennem en immunologisk, irritativ reaktion. Den voksne form forekommer hyppigst i 18-40 års alderen og har tit et kronisk forløb.

Hyperkeratotisk eksem (eczema hyperkeratoticum)
Hyperkeratotisk eksem er mest almindelig hos midaldrende (se figur 2, side 10). Typiske hudforandringer ses med rød, fortykket hud med kraftig afskalning, der ofte resulterer i smertefulde fissurdannelser. Forandringerne, ved hyperkeratotisk eksem, sidder normalt i håndfladerne, på fingrene, under fodsålerne, rundt om hælen og på tæerne. Neglene påvirkes ikke.

Definitionen på atopisk dermatitis er kløe samt mindst tre af følgende:
Eksem i bøjefure.
Tør hud.
Barnet har astma eller høfeber eller nærmeste familie har astma, høfeber eller børneeksem.
Eksemet begynder inden to-års alderen.

Hos omkring 55% begynder atopisk dermatitis inden et-års alderen, 80-90% før skolealderen, mens kun 2% debuterer efter 20-års alderen. Omkring 25-40% får tilbagefald som unge, og 30-55% udvikler senere håndeksem. Tidligt debuterende og svær atopisk dermatitis er en prædiktor for senere luftvejsallergi og håndeksem. Betegnelsen atopiske sygdomme bruges om atopisk dermatitis, astma og høfeber.

Hos patienter med atopisk dermatitis kan der forekomme kliniske karakteristika som tør hud, hyperlinearitet i håndfladerne, infraorbital fold (Morgan fure), hvid dermografisme, blegt ansigt, mørke øjenomgivelser og lavtliggende hårlinie. Alle børn med atopisk dermatitis bør allergi-vurderes, men egentlig allergitestning bør kun foretages ved manglende effekt af behandling, eller hvis barnet fejler flere ting samtidig (hud, lunger, næse, øjne, mave og tarm).

Fødevareallergi forekommer næsten udelukkende hos de små børn med atopisk dermatitis. Reaktioner på fødevarer debuterer sjældent hos større børn og voksne. En dansk populationsbaseret undersøgelse viste, at 14,8% af alle børn i alderen 0-6 år med atopisk dermatitis også havde fødevareallergi. De hyppigste fødevareallergener hos børn er mælk, æg, peanut, hasselnød samt fisk. Nogle eksempler på associerede tilstande ved atopisk dermatitis er ichthyosis vulgaris, keratosis pilaris (se figur 3, på side 11), lingua geogra-
phica, juvenil plantar dermatosis (friktionsdermatose), keratosis punctata og keratoconus. Hos patienter med atopisk dermatitis er der øget infektionsrisiko med udvikling af impetigo (staphylococcus aureus), eczema herpeticum (herpes simplex virus) og molluscum contagiosum (poxvirus).

Nylig publiceret forskning har desuden påvist, at patienter med atopisk dermatitis har øget risiko for udvikling af cardiovaskulær sygdom, autoimmun sygdom, inflammatoriske tarmlidelser (specielt morbus crohn) og neuropsykiatriske lidelser. Årsagen til disse co-morbiditeter er uafklaret,1 men er sandsynligvis multifaktorielt betinget, inklusiv genetisk prædisposition, systemisk inflammation, medicinering og livsstilsfaktorer.

Adskillige epidemiologiske studier på verdensplan omhandlende atopisk dermatitis2 har vist, at prævalensen af atopiske lidelser har været signifikant stigende de seneste årtier. Dette måske betinget af forandringer i miljø- og livsstilsfaktorer, specielt i den vestlige verden.3,4 Incidensraten for atopisk dermatitis i Danmark er nu stabil. Omkring en tredjedel af alle børn i fem-års alderen har atopisk dermatitis,5 og prævalensen er omkring 10% blandt voksne trods den ofte anvendte betegnelse, børneeksem.

Årsager til atopisk dermatitis
Atopisk dermatitis skyldes primært to abnorme forhold. En epidermal barrierefejl og en fejl resulterende i overreaktion af det kutane immunforsvar. Der foreligger en mutation i det naturlige fedtstof (filaggrin), der i normal hud ligger mellem hudcellerne i epidermis og danner en beskyttende barriere. Epidermis bliver utæt og danner revner helt ned til basalmembranen, med øget risiko for sekundær infektion og med risiko for, at udefrakommende stoffer kan trænge ned til dermis. Fillaggrins funktion er at aggregere keratinfilamenter. Filaggrin nedbrydes til frie aminosyrer, som bidrager til at opretholde fugtigheden i huden. Personer med påviselig filaggrinmutation har øget risiko for at udvikle atopisk dermatitis – og ofte med tidlig debut og alvorlig sværhedsgrad.

Den mekaniske defekt i hudens barrierefunktion er demonstreret ved signifikant øget vandtab fra huden (TEWL = Trans Epidermal Waterloss) blandt spædbørn med filaggrinmutation uden atopisk dermatitis.6 Alle patienter med atopisk dermatitis har en forringet hudbarrierefunktion og filaggrinmangel. Desuden er der nedsat ceramid-indhold i huden. 80% af alle patienter med atopisk dermatitis har forhøjet s-IgE.7 Antallet af langerhanske- og inflammatoriske dendritiske celler i huden korrelerer med sværhedsgraden af atopisk dermatitis.

Der foreligger litteratur, som påviser, at udviklingen af atopisk dermatitis delvist kan forebygges fra spædbarnsalderen ved daglig anvendelse af fedtcremer.8 Fedtcremer er defineret ved at have en fedtprocent på minimum 70%. Disse skal anvendes specielt om vinteren, hvor klimaet er tørt og koldt. Om sommeren kan lavere fedtprocenter anvendes, dog anbefales minimum 20%. Fugtighedscremer hjælper med at genopbygge hudbarrierefunktionen og mindsker det samlede forbrug over tid af topikale binyrebarkhormoner. Derved forbedres livskvaliteten hos patienter med atopisk dermatitis.

Fedtcremer bør anvendes mindst én, men helst to gange dagligt. Det anbefales, at fedtcremer anvendes umiddelbart efter bad, hvor huden bedst absorberer cremen. Det er muligt i henhold til servicelovens §41 at søge om økonomisk dækning af udgifter til fugtighedscremer. Hjælp kan ydes ved langvarigt eksem hos børn under 18 år, hvor merudgifterne overstiger et vist beløb, der reguleres løbende. Hvis det er nødvendigt med hyppige besøg hos hudlæge og eventuelt andre læger eller behandlere, kan en af forældrene få hjælp til dækning af tabt arbejdsfortjeneste (§42).

En af teorierne vedrørende den naturlige udviklingshistorie af atopisk dermatitis inddeler sygdommen i fire faser:10
Fase 0: Tilstedeværelse af filaggrin 0 mutation.
Fase I: Kutan inflammation uden sensibilisering af IgE.
Fase II: Luftbåren eller fødevarerelateret sensibilisering af IgE.
Fase III: IgE-sensibilisering og staphylococcus aureus involvering.

Nylige forskningsresultater har påvist, at selv normalt udseende hud hos en patient med atopisk dermatitis afviger fra normal hud hos patienter, der ikke har atopisk dermatitis. Det skyldes formodentlig tilstedeværelsen af subklinisk inflammation svarende til hele hudorganet hos patienter med atopisk dermatitis.11-14

Forskningsresultater har påvist, at non-læsionel hud hos patienter med atopisk dermatitis har subkliniske defekter, der ligner områder i huden med læsionel, aktiv atopisk dermatitis i forhold til: Hudbarriere defekter, øget epidermal fortykkelse og aktiv inflammation.15 Der er mistanke om, at nogle patienter med atopisk dermatitis har en hudbarriere dysfunktion betinget af enten en genetisk defekt og/eller en Th2 immunologisk ubalance, der forringer hudbarrierens effektivitet, øger sensitiviteten overfor allergener og forøger risikoen for hudinfektion.

Non-læsionel hud hos patienter med atopisk dermatitis har påvist et signifikant øget antal af blandt andet CD3-T celler, sammenlignet med normal hud. Den underliggende kroniske inflammation forårsager kløe, der er første symptom på atopisk dermatitis. Th2 dominansen i væv hos patienter med atopisk dermatitis er veldokumenteret.16 Relaterede Th2-cytokiner i forhold til udviklingen af atopisk dermatitis er interleukin 4 og interleukin 3, der nok er de mest ansvarlige signalstoffer for udviklingen af selve den underliggende inflammatoriske proces. Non-læsionel hud hos patienter med atopisk dermatitis er typisk karakteriseret ved øget xerosis og forøget irritant hudrespons sammenlignet med en kontrolgruppe, der ikke har atopisk dermatitis. Studier har overraskende vist, at inflammationen hos patienter med atopisk dermatitis er signifikant mere udbredt end hos patienter med psoriasis.

Behandling af atopisk dermatitis
Grundig uddannelse af patienter og voksne pårørende er altafgørende for at sikre adhærence til de givne behandlinger.17 I en publiceret undersøgelse udtrykte 81% bekymring over anvendelse af lokale korticosteroider, og 36% indrømmede, at de havde været non-adhærente. I Danmark underviser de fleste dermatologer i speciallægepraksis og alle dermatologiske afdelinger i eksemskoler. Formålet er at få patienten til at forstå den kroniske hudlidelse samt sikre, at de er adhærente og forstår at adaptere til de ofte komplekse behandlingsoplæg.

Kløe opfattes mest generende for børn med atopisk dermatitis, når de er i ro, og barnet sover ofte uroligt. Dette kan forklare, at børn med atopisk eksem ofte er meget fysisk aktive børn. Studier har vist, at der foreligger en højere frekvens af ADHD18 blandt specielt drengebørn før fem-års alderen med atopisk dermatitis sammenlignet med baggrundsbefolkningen. Moderat og alvorlig atopisk dermatitis kan derfor have profund effekt på livskvaliteten hos både patienter og pårørende.

Topikale binyrebarkhormoner opdeles i fire styrker (gruppe I-IV) og virker ved at nedsætte kløe og inflammation i huden. Rødmen mindskes, og karrene trækker sig sammen. Kun de aktive eksemområder skal have påsmurt binyrebarkhormon, og typisk anvendelse vil være påsmøring en gang dagligt i minimum to uger, efterfulgt af gradvis udtrapning. Gruppe IV anvendes primært til områder, hvor huden er tykkest (fodsåler og håndflader) mens maksimalt gruppe II anvendes til ansigtet. Undersøgelser tyder på, at der er samme effekt af en og to gange smøring dagligt. Brugt rigtigt er der kun få bivirkninger, og generelt er der flere under- end overbehandlede patienter.

Et andet studie viste, at mængden af potent topikale kortikosteroider kunne reduceres med 41,8% i den gruppe, der blev behandlet med både fedtcreme og steroidholdige sammenholdt med gruppen, som udelukkende fik behandling med koticosteroidcreme. Sjældent forekommende bivirkninger ved længerevarende brug af binyrebarkhormon er striae, telangiektasier, atrophi og acne. Patienter med atopisk dermatitis bør undervises i fingertip-reglen. En fingertip (DIP-led til spidsen af pulpa) vejer lidt under et halvt gram og smøres ud på et hudområde på størrelse med to håndflader. Fugtighedscremen bør altid påføres efter smøring med steroidcreme (se figur 4, side 12).

Tacrolimusmonohydrat (Protopic®) og Pimecrolimus (Elidel®) er gode alternativer til steroidcremerne. Det kan svie, prikke og brænde i huden de første dage efter påsmøring med disse. Solbadning bør undgås, når disse præparater anvendes. Der er ligeledes øget risiko for spredning af infektion under behandlingen.

Wet wrap
Wet wrap behandling består af creme, bandage og vand. Behandlingen kan anvendes på hele kroppen eller på de dele af kroppen, der er afficeret af atopisk dermatitis og/eller tør hud, undtagen ansigtet. Der smøres et tykt lag creme på den del af huden, man ønsker at indpakke. Bandagen består af to lag. Det inderste vrides hårdt op i varmt vand, og det yderste tørre lag lægges ovenpå med det formål at holde på fugtigheden, sikre bandagen og beskytte tøjet. Wet wrap mindsker kradsning, kløe og kan for nogle forbedre nattesøvnen. Disse behandlinger foretages på hudafdelinger.

De sederende antihistaminer virker ved at have effekt på nattesøvnen, men kan ikke lindre kløen. De nyere non-sederende antihistaminer virker ikke på kløe, men hjælper ved samtidig urticaria og allergisk rhinitis. Ved infektion kan behandles lokalt med kaliumpermanganat-bade og anvendes antibiotika-holdige cremer eller salver. Antibiotika som tablet eller mikstur kan være nødvendigt i sværere tilfælde.

Systemisk behandling af atopisk dermatitis
I den opdaterede litteratur er der fokus på hurtig og aggressiv påbegyndelse af behandling. Atopisk dermatitis betragtes aktuelt som en IgE- og Th2 medieret hudlidelse. I forhold til behandlingsvalg er der samtidig med den bedre forståelse af immunologien bag atopisk dermatitis udviklet mere specifikke immunomodulatorer som azathioprin (Imurel®), Jak-inhibitorer (Baricitinib®) og IL-4R-alpha inhibitorer (Dupilumab®). Ved hjælp fra den nye nanoteknologi er det nu også muligt at angribe de dendritiske celler.19

Godkendte medikamenter til atopisk dermatitis
Systemisk immunmodulerende medicin anvendes til de patienter, hvor lokalbehandling og/eller lysbehandling ikke er tilstrækkelig.20 Cyclosporin (Sandimmun®) anbefales som førstevalg til korterevarende systemisk behandling. Azathioprin (Imurel®) og methotrexat er mere langsom indsættende, men ligeledes effektive behandlingsmidler mod atopisk dermatitis.21 Der kræves regelmæssig blodprøvekontrol ved brug af de nævnte behandlinger.22

Yderligere kan svært ramte patienter forsøges behandlet med anti-IgE medicin som omalizumab (Xolair®). Omalizumab har desværre modsat behandlingen mod kronisk urticaria ikke haft overbevisende effekt som behandling af atopisk dermatitis. De systemiske behandlinger bør varetages i dermatologisk speciallægeregi.23

Ciclosporin (Sandimmun®)
Ciclosporin vil typisk have effekt på såvel kløe som den synlig atopisk dermatitis indenfor en-to uger ved en dosering på 3 mg/kg.24 Yderligere forbedring af atopisk dermatitis kan ses op til 12-14 uger efter behandlingens påbegyndelse. Ciclosporin virker immunosupressivt via evnen til at blokere transkriptionen af cytokiner af de aktiverede T-celler.25 Desværre er der potentielle bivirkninger i form af hypertension,26 nyretoxicitet,27 infektionsrisiko samt udvikling af specifikke cancertyper ved langvarigt brug,28 hvorfor behandlingen ofte vælges så kortvarigt som muligt.

Azathioprin (Imurel®)
Azathioprin kan også bruges ved svær, persisterende atopisk dermatitis.29 Azathioprin findes som både 25 mg og 50 mg tabletter og indtages typisk to gange dagligt. Den indsættende effekt indtræder langsommere (få uger efter påbegyndelse) end ved behandling med ciclosporin.30

Azathioprin påvirker proliferationen af bestemte subtyper af de hvide blodceller og via indirekte blokering af purin-syntesen.31 Derved kan inflammationen associeret med atopisk dermatitis reduceres. Blandt potentielle bivirkninger er fotosensitivitet,32 og symptomer associeret med suppression af knoglemarv33 såsom midlertidig hårtab, anæmi og infektioner.

Methotrexat
Methotrexat er et gammelkendt præparat, som indtages en gang om ugen. Behandlingen er ofte effektiv selv i lav dosering via dens velkendte immundæmpende effekt.34,35 Dosis for voksne er 7,5-25 mg en gang ugentlig, og dosis hos børn er 0,3-0,6 mg/kg en gang ugentlig. Maksimal dosis bør dog ikke overstige 25 mg. Der suppleres med folinsyre, typisk 5 mg to dage efter methotrexat-behandlingen. Bivirkninger er ikke så hyppige ved lav dosering, men der kan især forekomme kvalme og træthed specielt dagen efter, at methotrexat indtages.36 

Systemiske retinoider
• Alitretinoin og acitretin
Alitretinoin (Toctino®) kan være indiceret ved kortikosteroid refraktær svær kronisk håndeksem. Alitretinoin gives som oral behandling 10-30 mg én gang daglig hos voksne. Den anbefalede initialdosis er 30 mg. Dosisreduktion til 10 mg én gang daglig kan overvejes hos patienter, der får uacceptable bivirkninger ved højere doser.

Udbredt hyperkeratotisk hånd- og fodeksem (eczema hyperkeratoticum) kan med fordel behandles med acitretin (Neotigason®). Voksne initialt med 25-30 mg daglig fordelt på en-tre doser i to-fire uger. Døgndosis må ikke overstige 75 mg. Børn behandles med 0,5 mg/kg legemsvægt i døgnet. I svære tilfælde op til 1 mg/kg legemsvægt i døgnet i en begrænset periode. Døgndosis må ikke overstige 35 mg. I kombination med PUVA- eller lysbehandling kan dosis oftest reducere symptomerne.

Lysbehandling
Ultraviolet stråling er elektromagnetisk stråling, som har mindre bølgelængde end synligt lys og større bølgelængde end røntgenstråling. De forskellige UV-apparater til behandling af atopisk dermatitis inddeles i forhold til deres spektra af bølgelængder:
Bredspektret UVB: 290-400 nm.
Smalspektret UVB TL01: 311-313 nm, UVA1: 340-400 nm – eventuelt i kombination med psoralen (PUVA).
UVB er de kortbølgede stråler, der bedst efterligner det naturlige sollys, og UVB anvendes i de fleste dermatologiske speciallægepraksis – oftest som smal-
spektret UVB. UVB-behandling er ikke indiceret i den akutte fase af atopisk dermatitis. Behandlinger kan initialt gives tre-fem gange pr. uge og typisk minimum 20 behandlinger.

Biologiske lægemidler
Svær, refraktær atopisk dermatitis kræver systemisk behandling, men ovennævnte medikamenter er desværre ikke hele tiden effektive nok og er langt fra altid ideelle. Mange nye midler mod atopisk dermatitis er netop nu under udforskning. De mest omfattende undersøgelser foreligger for Dupilumab® efterfulgt af parallel-gruppe, dobbeltblindede studier for Jak inhibitorer (Baricitinib®).37,38 Dupilumab® fungerer som en antagonist imod α-subunit af interleukin (IL)-4 (IL-4Rα) og IL-13 receptor.39 Således hæmmes både IL-4 og IL-13 pathways og dermed også B-cellernes produktion af antistoffer. Dette hæmmer mastcellernes aktivering og deres frigivelse af inflammatoriske mediatorer.

Af andre biologiske behandlingsmidler forsøgt imod atopisk dermatitis kan nævnes: Ustekinumab (Stellara®, IL-12/IL-23),40 Mepolizumab (Nucalla®, IL-5),41 Lebrikizumab (IL-13),42 Nemolizumab (IL-31)43 og Apremilast (Otezla®), PDE-4 inhibitor (Crisaborole®).44

Da atopisk dermatitis er en IgE-medieret sygdom, kommer der tiltagende fokus på den biologiske behandlingsmulighed for at ændre sygdomsaktiviteten.

Konklusion

Modsat tidligere findes der nu mange forskellige behandlingsmuligheder af atopisk dermatitis. Med det brede udvalg af behandlinger er der nu mulighed for at individualisere behandlingen af atopisk dermatitis i forhold til de kliniske karakteristika og patientønske. Fremtiden ser således endelig lys ud for patienter med atopisk dermatitis.

Interessekonflikter: Ingen

Referencer

1. Brunner PM, Silverberg JI, Deleuran M, et al. Councilors of the International Eczema Council. Increasing comorbidities suggest that Atopic Dermatitis is a systemic disorder. J Invest Dermatol 2017 Jan;137(1):18-25. 2. Schultz Larsen F, Hanifin JM. Epidemiology of atopic dermatitis. Immunol All Clin North Am 2002;22:1-24.  3. Diepgen TL. Is the prevalence of atopic dermatitis increasing? In: Williams HC, ed. Atopic dermatitis. The epidemiology, causes and prevention of atopic eczema. Cambridge: Cambridge University Press 2000:96-109. 4. Diepgen TL. Atopic dermatitis – the role of social factors. J Am Acad Dermatol 2001;45:44-48. 5. Henriksen L, Simonsen J, Haerskjold A, et al. Incidence rates of atopic dermatitis, asthma, and allergic rhinoconjunctivitis in Danish and Swedish children. J Allergy Clin Immunol 2015;136:360-366. 6. Flor C, et al. Filaggrin loss-of-function mutations are associated with early-onset eczema, eczema severity and transepidermal water loss at 3 months of age. BJD 2010;163:1333-1336.  7. Rudikoff D, Lebwohl MG. Atopic dermatitis. Lancet 1998 Jun 6;351(9117):1715-1721. 8. Simpson EL, Chalmers JR, Hanifin J. Emollient enhancement of the skin barrier from birth offers affective atopic dermatitis prevention. J Allergy Clin Immunol 2014 Oct;134(4):818-823.  9. Gelmetti C, Wollenberg A. Atopic dermatitis – all you can do from the outside. Br J Dermatol 2014;jul 170(suppl 1):19-24. Review. 10. De Benedetto A, Rafaels NM, McGirt LY, et al. Tight junction defects in patients with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2011;127(3):773-786. 11. Gittler JK, Shemer A, Suárez-Fariñas M, et al. Progressive activation of TH2/TH22 cytokines and selective epidermal proteins characterizes acute and chronic atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2012;130(6):1344-1354. 12. Leung DYM, Boguniewicz M, Howell MD, et al. New insights into atopic dermatitis. J Clin Invest 2004;113(5):651-657. 14. Suárez-Fariñas M, Tintle SJ, Shemer A, et al. Nonlesional atopic dermatitis skin is characterized by broad terminal differentiation defects and variable immune abnormalities. J Allergy Clin Immunol 2011;127(4):954-964. 15. Czarnowicki T, Malajian D, Shemer A, et al. Skin-homing and systemic T-cell subsets show higher activation in atopic dermatitis versus psoriasis. J Allergy Clin Immunol 2015;136(1):208-211. 16. Biober T, Cork M, Reitamo S. Atopic dermatitis a candidate for disease-modyfying strategy. Allergy 2012:87:969-973.  17. Aubert-Westlaux H, Moret L, Barbarot S. Topical corticosteroid phobia in atopic dermatitis: a study of its nature, origins andfrequency. BJD 2011 Oct;165(4):808-814. 18. Riis JL, Vestergaard C, Deleuran MS. Childhood atopic dermatitis and risk of attention deficit/hyperactivity disorder: A cohort study. J Allergy Clin Immunol 2016 Aug; 138(2):608-610. 19. Dawicki W, Chunyan L, Town J, et al. Therapeutic reversal of food allergen sensitivity by mature retinoic acid-differentiated dendritic cell induction of LAG3 CD49b−Foxp3− regulatory T cells. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2016.  20. Sidbury R, Hanifin JM. Systemic therapy of atopic dermatitis. Clinical and Experimental Dermatology 2000;25(7):559-566. 21. Walling HW, Swick BL. Update on the management of chronic eczema: new  approaches and emerging treatment options. Clinical, Cosmetic and Investigational Dermatology: CCID 2010;3:99-117. 22. Megna M, Napolitano M, Patruno C, et al. Systemic Treatment of Adult Atopic Dermatitis: A Review. Dermatology and Therapy 2017;7(1):1-23. 23. Lægehåndbogen. Atopisk eksem. Sundhed.dk. 2013. Available at: https://www.sundhed.dk/sundhedsfaglig/laegehaandbogen/hud/tilstande-og-sygdomme/skaellende-hudlidelser/atopisk-eksem/. Accessed March 6, 2017. 24. Schmitt J, Schmitt N, Meurer M. Cyclosporin in the treatment of patients with atopic eczema – a systematic review and meta-analysis. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology 2007;21:606-619.  25. Matsuda S, Koyasu S. Mechanisms of action of cyclosporine. Immunopharmacology 2000;47(2-3):119-125.  26. Taler S, Textor S, Canzanello V, et al. Cyclosporin-induced hypertension: incidence, pathogenesis and management. Drug Saf 1999;20(5):437-449. 27. Busauschina A, Schnuelle P, van der Woude FJ. Cyclosporine nephrotoxicity. Transplantation Proceedings 2017;36(2):229-233. 28. Hojo M, Morimoto T, Maluccio M, et al. Cyclosporine induces cancer progression by a cell-autonomous mechanism. Nature 1999;397:530-534. 29. Patel AN, Langan SM, Batchelor JM. A randomized trial of methotrexate vs. azathioprine for severe atopic eczema: a critical appraisal. British Journal of Dermatology 2012,166:701-703. 30. Gupta R. Prolonged Remission of Psoriasis with Azathioprine Pulse Therapy. Indian Journal of Dermatology 2015;60(4):360-363. 31. Maltzman JS, Koretzky GA. Azathioprine: Old drug, new actions. Journal of Clinical Investigation 2003;111(8):1122-1124. 32. Perrett CM, Walker SL, O’Donovan P, et al. Azathioprine treatment photosensitizes human skin to ultraviolet A radiation. British Journal of Dermatology 2008;159:198-204. 33. Connell WR, Kamm MA, Ritchie JK, et al. Bone marrow toxicity caused by azathioprine in inflammatory bowel disease: 27 years of experience. Gut 1993;34(8):1081-1085. 34. Deo M, Yung A, Hill S. Methotrexate for treatment of atopic dermatitis in children and adolescents. Int J Dermatol 2014 Aug;53(8):1037-1041. 35. Rajagopalan PT, Zhang R, et al. Interaction of dihydrofolate reductase with methotrexate: Ensemble and single-molecule kinetics. Proceedings of the National Academy of Sciences 2002;99(21):13481-13486. 36. Sitzia J, Huggins L. Side effects of cyclophosphamide, methotrexate, and 5-fluorouracil (CMF) chemotherapy for breast cancer. Cancer Practice,1998;6:13-21.  37. Thaçi D, Simpson EL, Beck LA, et al. Efficacy and safety of dupilumab in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis inadequately controlled by topical treatments: a randomised, placebo-controlled, dose-ranging phase 2b trial. The Lancet 2017;387(10013):40-52.  38. Eli Lilly and Company. A Study of Baricitinib (LY3009104) in Participants With Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis – Full Text View – ClinicalTrials.gov 2015. 39. Kau AL, Korenblat PE. Anti-Interleukin 4 and 13 for Asthma Treatment in the Era of Endotypes. Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology 2014;14(6):570-575.  40. Wlodek C, Hewitt H, Kennedy CT. Use of ustekinumab for severe refractory atopic dermatitis in a young teenager. Clin Exp Dermatol 2016;41:625-627.  41. Menzies-Gow A, Flood-Page P, Sehmi R, et al. Anti-IL-5 (mepolizumab) therapy induces bone marrow eosinophil maturational arrest and decreases eosinophil progenitors in the bronchial mucosa of atopic asthmatics. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2017;111(4):714-719.  42. Hoffmann-La Roche. A Study of Lebrikizumab in Patients With Persistent Moderate to Severe Atopic Dermatitis – Full Text View – ClinicalTrials.gov 2015.  43. Ruzicka T, Hanifin JM, Furue M, et al. Anti-Interleukin-31 Receptor A Antibody for Atopic Dermatitis. New England Journal of Medicine 2017;376(9):826-835. 44. Celgene Corporation. Efficacy and Safety Study of Apremilast in Subjects With Moderate to Severe Atopic Dermatitis. – Full Text View – ClinicalTrials.gov 2014.